當(dāng)FDA對(duì)加速批準(zhǔn)露出獠牙，南郭先生還能隱介藏形嗎？

       加速批準(zhǔn)是每個(gè)申請(qǐng)者都渴望獲得的特權(quán)。你不僅可以以更快的速度率先上市，還可以憑借替代終點(diǎn)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)而暫時(shí)無(wú)需費(fèi)時(shí)費(fèi)力地獲取常規(guī)終點(diǎn)的數(shù)據(jù)。上市之后就意味著可以開(kāi)始收回研發(fā)投資，無(wú)論這款藥物是否真的有效安全。至于何時(shí)遞交上市后驗(yàn)證性研究數(shù)據(jù)，你只需要向FDA做出個(gè)時(shí)間上的承諾，然后就可以不急不徐地一邊上市賺著錢(qián)，一邊做出收集數(shù)據(jù)狀給FDA看。如果超時(shí)怎么辦？你可以申請(qǐng)延期接著干。畢竟這款藥物可能已經(jīng)擁有了廣大的患者群體，尤其是那些沒(méi)有其它選擇的適應(yīng)癥，F(xiàn)DA很可能會(huì)因?yàn)橥妒蠹善鞫M(jìn)退維谷、左右為難。例如癌癥藥物 Folotyn （Pralatrexate）在15年前就已經(jīng)獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性外周 T 細(xì)胞淋巴瘤 (PTCL)，但15年后FDA仍然沒(méi)有獲得確鑿的證據(jù)表明這款昂貴藥物的有效性。更有甚者，在上市后的進(jìn)程中，F(xiàn)olotyn已經(jīng)數(shù)易其主，但數(shù)據(jù)仍然懸而未決。而且它的前任和現(xiàn)任所有者已經(jīng)將上市后研究的最后期限至少推遲了10次。據(jù) GoodRx 稱(chēng)，F(xiàn)olotyn 每年的費(fèi)用約為 90 萬(wàn)美元，自 2022 年 1 月以來(lái)，該藥物已四次提價(jià)。而且這種例子在美國(guó)俯仰皆是。

       但那是以前的老光景了。FDA醒了。

       2022 年 12 月 29 日，美國(guó)總統(tǒng)拜登簽署了《2023 年綜合撥款法案》（Consolidated Appropriations Act, 2023），其中包含《食品和藥品綜合改革法案》(FDORA，F(xiàn)ood and Drug Omnibus Reform Act)。在面對(duì)一些開(kāi)發(fā)商上市后驗(yàn)證性研究中采取的"臥草"拖延時(shí)間的伎倆時(shí)，新頒布的FDORA法令有兩項(xiàng)內(nèi)容值得關(guān)注。一是允許FDA要求制藥商在獲取加速批準(zhǔn)的同時(shí)就已經(jīng)開(kāi)展驗(yàn)證性研究，否則FDA將有權(quán)力對(duì)該項(xiàng)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)，即便數(shù)據(jù)完 美。再生元就成為了這條規(guī)定的首位"試法者"。2024年3月25日，再生元的CD20xCD3雙特異性抗體odronextamab針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（FL）和復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的兩項(xiàng)申請(qǐng)均遭到了FDA的拒絕。FDA的完整回復(fù)函里強(qiáng)調(diào)的問(wèn)題，既不是有效性和安全性，也不是臨床設(shè)計(jì)，抑或CMC，而是odronextamab的驗(yàn)證性試驗(yàn)的時(shí)間表沒(méi)有證明驗(yàn)證性研究在其sBLA申請(qǐng)的同時(shí)"正在進(jìn)行"。再生元收到的這份CRL，可能是FDA歷史上首次因?yàn)?quot;上市后研究時(shí)間表問(wèn)題"而頒發(fā)的，這個(gè)現(xiàn)象明確地釋放出了FDA緊縮加速批準(zhǔn)監(jiān)管政策的信號(hào)，也驗(yàn)證了體現(xiàn)了FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任 Richard Pazdur 此前的承諾，即在加速批準(zhǔn)之前對(duì)新抗癌藥物的驗(yàn)證性試驗(yàn)要求采取更強(qiáng)硬的立場(chǎng)。

       FDORA授予FDA的第二大權(quán)柄就是簡(jiǎn)化撤回程序，可以不召開(kāi)公開(kāi)聽(tīng)證會(huì)而直接撤回批準(zhǔn)。在這方面的第一個(gè)試法者是Oncopeptides的多發(fā)性骨髓瘤藥物 Pepaxto（Melphalan flufenamide）。Pepaxto在2021年2月26日獲得FDA加速批準(zhǔn)。在驗(yàn)證新試驗(yàn)出爐之后，F(xiàn)DA于2022年9月在咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議上投票（14:2）反對(duì)該藥物的獲益風(fēng)險(xiǎn)概況。FDA在2023年7月提議Oncopeptides在美國(guó)撤回其藥品。8月，Oncopeptides對(duì) FDA 的快速撤回提案提出了上訴。2024年2月，F(xiàn)DA正式撤回了對(duì)于Pepaxto的加速審批決定。從提議撤回到正式撤回，F(xiàn)DA使用了7個(gè)月的時(shí)間，從而創(chuàng)造了撤回加速批準(zhǔn)的最快紀(jì)錄。Pepaxto的特殊性，在于它是FDA使用FDORA賦予他們的新權(quán)力而撤銷(xiāo)監(jiān)管批準(zhǔn)的第一個(gè)例子。體現(xiàn)在撤回是在不召開(kāi)聽(tīng)證會(huì)的情況下"截彎取直"直接做出的。加速批準(zhǔn)的撤回近年來(lái)出現(xiàn)了"來(lái)也匆匆，去也匆匆"的勢(shì)頭（圖1），在得到了FDORA的加持后，加速批準(zhǔn)項(xiàng)目"朝如青絲暮成雪"的現(xiàn)象有可能成為常態(tài)。

圖1. 加速批準(zhǔn)藥物退市年份分布（數(shù)據(jù)來(lái)源：Bloomberg）。注：計(jì)數(shù)包括完全退出市場(chǎng)的藥物和留在市場(chǎng)上用于其他用途的部分退出藥物。具有多個(gè)批準(zhǔn)的藥物，在不同年份撤回的情況，每年計(jì)算一次。

       FDA今年對(duì)于加速審批的兩次鐵腕監(jiān)管行動(dòng)，顯示出以往對(duì)加速批準(zhǔn)"優(yōu)柔寡斷"的FDA "現(xiàn)在好了，我能小跑兒了，我還能墊步"。

       那么對(duì)于希望繼續(xù)走加速批準(zhǔn)道路的開(kāi)發(fā)商來(lái)說(shuō)，面對(duì)覺(jué)醒的FDA，應(yīng)該如何謹(jǐn)言慎行，走同加速批準(zhǔn)的道路，而不至于窮途而哭呢？

       以史為鑒??！

       • 保證確認(rèn)性試驗(yàn)完成

       加速批準(zhǔn)藥物被褫奪的主要原因之一是驗(yàn)證性試驗(yàn)未完成。加速批準(zhǔn)是一種有條件的監(jiān)管決定，最重要的就是通過(guò)上市后的驗(yàn)證性研究證明獲批產(chǎn)品的安全性和/或有效性。

       根據(jù) 2021 年的一項(xiàng)研究，那些在加速批準(zhǔn)時(shí)已經(jīng)有確認(rèn)性試驗(yàn)中期分析數(shù)據(jù)的藥物，更有可能最終獲得完整批準(zhǔn)。生物制藥開(kāi)發(fā)商現(xiàn)在需要考慮如何優(yōu)化規(guī)劃和資源分配來(lái)完成驗(yàn)證性試驗(yàn)，而且FDORA要求在獲得加速批準(zhǔn)的同時(shí)就要證明驗(yàn)證性"正在進(jìn)行中"。盡管這個(gè)"正在進(jìn)行中"的理解可能還有一些自由空間，但不審勢(shì)即寬嚴(yán)皆誤，再生元的odronextamab就是最新教材。

       • ?評(píng)估總體生存期

       業(yè)界對(duì)加速批準(zhǔn)的一個(gè)主要詬病在于替代終點(diǎn)的使用，而不是明心見(jiàn)性地直指核心終點(diǎn)，即那些具有臨床意義且以患者為核心的表征指數(shù)。以加速批準(zhǔn)最為盛行的腫瘤學(xué)領(lǐng)域?yàn)槔?，很多加速批?zhǔn)是憑借緩解率或無(wú)進(jìn)展生存期為替代終點(diǎn)而實(shí)現(xiàn)彎道超車(chē)的終南捷徑的，而并非具有明確臨床意義的總體生存期OS。獲得加速批準(zhǔn)的藥物中有 87% 是基于緩解率為終點(diǎn)上市的。

       雖然使用替代終點(diǎn)正是加速批準(zhǔn)之所以成為加速批準(zhǔn)的關(guān)鍵點(diǎn)之一，但在上市后驗(yàn)證性研究中仍然"抱殘守缺"地使用同樣的終點(diǎn)，試圖將加速批轉(zhuǎn)升級(jí)為完全批準(zhǔn)，這就會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題。由于替代終點(diǎn)可能會(huì)與客觀臨床獲益缺乏相關(guān)性而產(chǎn)生脫鉤，F(xiàn)DA很可能會(huì)對(duì)上市后研究無(wú)視總體生存期的做法感到不適。而實(shí)際上也的確只有 20% 的驗(yàn)證性試驗(yàn)使用總體生存期作為研究終點(diǎn)，這給FDA一種"知我者，謂我心憂；不知我者，為我何求"的無(wú)奈感覺(jué)。

       當(dāng)臨床適當(dāng)且邏輯上可行時(shí)，生物制藥創(chuàng)新者應(yīng)考慮為加速批準(zhǔn)之后的驗(yàn)證性試驗(yàn)提供總體生存期的數(shù)據(jù)。

       • ?改進(jìn)研究設(shè)計(jì)

       加速批準(zhǔn)有時(shí)可能是基于單臂研究，這一點(diǎn)得到數(shù)據(jù)的印證：自1992年推出加速批準(zhǔn)政策出臺(tái)以來(lái)，大約 72% 的加速批準(zhǔn)依靠的是單臂研究。很顯然，單臂研究缺少對(duì)照臂，這可能會(huì)給臨床意義的解讀造成困難。

       除此之外，使用單臂數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致對(duì)益處的估計(jì)不足。由于缺乏對(duì)照組的比較，因此很難確定治療的真實(shí)效果。在這種情況下，成本效益分析往往依賴(lài)于模型。

       由于某些疾病的罕見(jiàn)性以及相關(guān)策略的適用性，可以通過(guò)增加隨機(jī)試驗(yàn)的使用、避免單臂研究、改進(jìn)傳統(tǒng)的小樣本大小來(lái)加強(qiáng)研究設(shè)計(jì)。隨機(jī)試驗(yàn)?zāi)軌蛴行У乇容^不同治療方法的效果，因?yàn)樗鼈兛梢噪S機(jī)分配參與者到不同的治療組或?qū)φ战M，從而減少了偏倚的可能性。避免單臂研究也可以提高研究的可信度。改進(jìn)傳統(tǒng)的小樣本大小可以增加研究的統(tǒng)計(jì)能力和可靠性。

       • ?督促FDA建立明確指南

       作為受監(jiān)管方的申請(qǐng)者，也具有"直諫"FDA的權(quán)力，要求后者在關(guān)鍵性法規(guī)上制定有章可循的條例，而不是模棱兩可、法外別傳。例如FDORA要求的加速批準(zhǔn)決定做出的同時(shí)，驗(yàn)證性研究必須"正在進(jìn)行中"的要求，就存在著很大的"誤解空間"，F(xiàn)DA也在表示正在制定相關(guān)指南，避免"傷及無(wú)辜"。

       申請(qǐng)者可以在加速批準(zhǔn)的申請(qǐng)過(guò)程中采取"反客為主"的策略與FDA實(shí)現(xiàn)互動(dòng)，參與新標(biāo)準(zhǔn)的制定。

       總結(jié)

       加速批準(zhǔn)可能是FDA最飽受爭(zhēng)議的監(jiān)管活動(dòng)之一，從Aduhelm到Elevidys，反對(duì)的聲音從未中斷。FDA本來(lái)坐擁眾多可以佐證自己決策英明的加速批準(zhǔn)案例，但似乎都無(wú)法抵消那些制造出來(lái)的爭(zhēng)議。任何的銳意創(chuàng)新，都會(huì)與爭(zhēng)議甚至錯(cuò)誤相生相隨。在逐漸完善加速批準(zhǔn)制度的過(guò)程中，F(xiàn)DA也在尋找正本清源的策略，使得這項(xiàng)本意就在造福患者的政策最大化地?fù)P長(zhǎng)避短，既為那些深陷困頓的患者帶去希望，也要盡力避免"野狐談禪"的無(wú)效藥物恣意妄為。

       Ref.

       Langreth, R. et al. Drug Companies Are Minting Billions on Unproven Treatments With FDA Shortcut. Bloomberg. 15. 05. 2023.

       Rutherford, F. et al. FDA Hearing Targets Unproven $900,000 Drug for Deadly Cancer (1). Bloomberg Law. 16. 11. 2023.

       Maclean, R. FDA accelerated approval: implications for treatment innovation in oncology. PharmaLive.com. 01. 04. 2024.