和黃醫(yī)藥啟動「賽沃替尼」新適應(yīng)癥上市申請于中國獲受理

       2024年3月28日，和黃醫(yī)藥(中國)有限公司今日宣布賽沃替尼用于治療間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子 ("MET") 外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的新適應(yīng)癥上市申請已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局 ("國家藥監(jiān)局") 受理。若取得批準(zhǔn)，賽沃替尼在中國新的標(biāo)簽適應(yīng)癥將擴(kuò)展至覆蓋初治患者。

       — IIIb期研究數(shù)據(jù)于2024年歐洲肺癌大會(ELCC)上以口頭報告的形式公布，研究顯示在初治患者中的中位PFS為13.7個月，中位OS則尚未達(dá)到 —

       — 若取得批準(zhǔn)，將確認(rèn)2021年的附條件批準(zhǔn)，并將適應(yīng)癥擴(kuò)展至更多患者 —

       賽沃替尼早前已于中國獲附條件批準(zhǔn)，用于治療接受全身性治療后疾病進(jìn)展或無法接受化療的MET外顯子14跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者。賽沃替尼是中國首 個獲批的選擇性MET抑制劑，我們的合作伙伴阿斯利康針對該患者群體以商品名沃瑞沙®將其推出市場及銷售。中國肺癌患者人數(shù)占全世界肺癌患者總數(shù)的三分之一以上。在全球非小細(xì)胞肺癌患者中，約有2%-3%的患者伴有MET外顯子14跳躍突變。

       IIIb 期確證性研究 (NCT04923945) 的一線治療隊列的初步療效和安全性數(shù)據(jù)已于 2023 年 9 月在國際肺癌研究協(xié)會 (IASLC) 主辦的世界肺癌大會 (WCLC)上公布。該IIIb 期確證性研究的最終數(shù)據(jù)已于2024年3月20日在歐洲肺癌大會公布。

       這項研究的數(shù)據(jù)為賽沃替尼作為MET外顯子14跳躍突變的初治及經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者的靶向治療選擇提供了確認(rèn)性的證據(jù)。在初治患者中，獨立審查委員會評估的客觀緩解率 ("ORR")為62.1% [95% 置信區(qū)間 ("CI") : 51.0%至72.3%]、疾病控制率 ("DCR")為92.0% (95% CI: 84.1%至96.7%)、中位緩解持續(xù)時間 ("DoR") 為12.5個月 (95% CI: 8.3個月至15.2個月）。至中位隨訪時間20.8個月的中位無進(jìn)展生存期 ("PFS") 為13.7個月 (95% CI: 8.5個月至16.6個月) 及中位總生存期 ("OS") 尚未達(dá)到。在經(jīng)治患者中，獨立審查委員會評估的ORR為39.2% (95% CI: 28.4%至50.9%)、DCR為92.4% (95% CI: 84.2%至97.2%)、中位DoR為11.1個月 (95% CI: 6.6個月至未達(dá)到)。至中位隨訪時間12.5個月的中位PFS為11.0個月 (95% CI: 8.3個月至16.6個月) 及中位OS尚未成熟。初治和經(jīng)治患者均較早出現(xiàn)緩解 (到達(dá)疾病緩解的時間1.4-1.6個月)。安全性特征可耐受，沒有觀察到新的安全信號。最常見的3級或以上藥物相關(guān)治療不良事件 (5%或以上的患者) 為肝功能異常 (16.9%)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高 (14.5%)、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高 (12.0%)、外圍水腫 (6.0%) 及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高 (6.0%)。

       關(guān)于非小細(xì)胞肺癌及MET異常

       肺癌是男性和女性癌癥死亡的主要原因，約占所有癌癥死亡人數(shù)的五分之一。[1] 肺癌通常分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，其中80-85%為非小細(xì)胞肺癌。[2] 大部分(約75%) 非小細(xì)胞肺癌患者在確診時已是晚期，而美國和歐洲的非小細(xì)胞肺癌患者中約有10-25％存在EGFR突變，而亞洲患者中該比例高達(dá)30-40％。[3]-[6]

       MET是一種受體酪氨酸激酶，在細(xì)胞的正常發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。[7] MET過表達(dá)及/或擴(kuò)增可導(dǎo)致腫瘤生長以及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移進(jìn)展，且是EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者對EGFR TKI治療產(chǎn)生獲得性耐藥的機(jī)制之一。[7],[8] 約有2%-3%的患者伴有MET外顯子14跳躍突變，這是一種特定的基因突變。[9] 在奧希替尼治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者中，MET異常的發(fā)生率為15-50%。[10]-[14] MET異常的發(fā)生率可能因樣品類型、檢測方法和使用的測定閾值而異。[15]

       關(guān)于賽沃替尼(中國商品名: 沃瑞沙®)

       賽沃替尼是一種強(qiáng)效、高選擇性的口服MET 酪氨酸激酶抑制劑，在晚期實體瘤中表現(xiàn)出臨床活性。賽沃替尼可阻斷因突變 (例如外顯子14跳躍突變或其他點突變)、基因擴(kuò)增或蛋白質(zhì)過表達(dá)而導(dǎo)致的MET受體酪氨酸激酶信號通路的異常激活。

       賽沃替尼在中國獲批并以商品名沃瑞沙®上市，用于治療接受全身性治療后疾病進(jìn)展或無法接受化療的MET外顯子14跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者。目前，賽沃替尼正作為單藥療法或與其他藥物的聯(lián)合療法，開發(fā)用于治療包括肺癌、腎癌和胃癌在內(nèi)的多種腫瘤類型。沃瑞沙®自2023年3月1日起獲納入國家醫(yī)保藥品目錄，用于治療含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的MET外顯子14跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。

       2011年，和黃醫(yī)藥與阿斯利康達(dá)成一項全球許可協(xié)議，旨在共同開發(fā)沃瑞沙®并促進(jìn)其商業(yè)化。和黃醫(yī)藥與阿斯利康合作負(fù)責(zé)賽沃替尼的臨床開發(fā)，在中國由和黃醫(yī)藥主導(dǎo)，在海外則由阿斯利康主導(dǎo)。此外，和黃醫(yī)藥負(fù)責(zé)賽沃替尼在中國的上市許可、生產(chǎn)和供應(yīng)，而阿斯利康則負(fù)責(zé)實現(xiàn)沃瑞沙®在中國乃至全球范圍內(nèi)的商業(yè)化。賽沃替尼的銷售收入將由阿斯利康確認(rèn)。

       參考資料：

       [1] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. All cancers fact sheet. Available at: https://gco.iarc.fr/today/-data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf. Accessed November 2022.

       [2] American Cancer Society. What is Lung Cancer? Available at: https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/about/what-is.html. Accessed November 2022.

       [3] Knight SB, et al. Progress and prospects of early detection in lung cancer. Open Biol. 2017;7(9): 170070.

       [4] Keedy VL, et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutation Testing for Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Considering First-Line EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. J Clin Oncol. 2011:29;2121-27.

       [5] Zhang Y, et al. The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016;7(48).

       [6] Szumera-Cie?kiewicz A, et al. EGFR Mutation Testing on Cytological and Histological Samples in 11. Non-Small Cell Lung Cancer: a Polish, Single Institution Study and Systematic Review of European Incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013:6;2800-12.

       [7] Uchikawa E, et al. Structural basis of the activation of c-MET receptor. Nat Commun. 2021;12(4074).

       [8] Wang Q, et al. MET inhibitors for targeted therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer. Journal of Hematology & Oncology. 2019;63.

       [9] Vuong HG, et al. Clinicopathological implications of MET exon 14 mutations in non-small cell lung cancer – A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer 2018; 123: 76-82.

       [10] Soria JC, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125.

       [11] Mok TS, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629-640.

       [12] Hartmaier R, et al. Tumor genomics in patients (pts) with advanced epidermal growth factor receptor mutant (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib therapy in the Phase II ORCHARD study. Cancer Res 15 June 2022; 82 (12_Supplement): LB078.

       [13] Piotrowska, et al. MET amplification (amp) as a resistance mechanism to osimertinib. Journal of Clinical Oncology 2017 35:15_suppl, 9020-9020.

       [14] Hartmaier, et al. Detection of MET-mediated EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) resistance in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): biomarker analysis of the TATTON study. Cancer Res (2019) 79 (13_Supplement): 4897.

       [15] Coleman N, et al. Beyond epidermal growth factor receptor: MET amplification as a general resistance driver to targeted therapy in oncogene-driven non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2019;6(6).