時評:面對藥企缺陷，藥監(jiān)局“求你了，請個顧問指導下吧”

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作者：老薛來源：老薛

2024-03-04

當?shù)貢r間2月27日，F(xiàn)DA發(fā)布一則483警告信。基于2023年8月份的現(xiàn)場檢查，該藥企從多個角度均不符合要求。

拜托，你可是無菌藥??！

當?shù)貢r間2月27日，F(xiàn)DA發(fā)布一則483警告信。就這封警告信撰寫過程而言，可能有句成語"罄竹難書"會持續(xù)在檢查員腦中回蕩。

FDA發(fā)布一則483警告信

圖源FDA

基于2023年8月份的現(xiàn)場檢查，該藥企從多個角度均不符合要求。

一、設備和設施設計缺陷

我們知道藥企采購一些設備是要寫URS的，直接按照標準產(chǎn)品做的，未必適合你的工藝。但在檢查該藥企后，F(xiàn)DA表示其無菌加工的生產(chǎn)線上對應的設備，屬于人員勞動密集型的，批量生產(chǎn)中本應減少人為操作，畢竟人員本身就是顆粒塵埃、微生物的發(fā)生體。所以一般來說，無菌制劑的灌裝區(qū)域都是以兩個人操作為主。而企業(yè)現(xiàn)有的設計，有工序會讓產(chǎn)品處于無遮擋的開放狀態(tài)下，而且還有一些臨時的管路拼接，其中只有一部分管路可以經(jīng)過滅菌處理。所以既違反了一些無菌技術(shù)規(guī)則，又會讓產(chǎn)品不斷暴露在無適當保護的環(huán)境中，有很大的污染風險。

此外關(guān)鍵區(qū)域的氣流鑒定不足，只監(jiān)測了靜態(tài)下的流向，沒有囊括動態(tài)時的監(jiān)測，不確定是不是適用于無菌工藝。

二、環(huán)境監(jiān)測頻率及后續(xù)處理不足

一般來說，非最終滅菌的無菌制劑，其灌裝配制等工序，是需要有環(huán)境空氣檢測的，比如沉降菌、浮游菌、塵埃粒子等等。且有人員手部采樣，看其手部微生物污染狀況。又因為平板培養(yǎng)基相對較薄，水分有限，為了后續(xù)的微生物培養(yǎng)，會在采樣結(jié)束后，盡快蓋上蓋子。如果在關(guān)鍵區(qū)域有微生物滋生，也要對應的進行其種類鑒定。

但企業(yè)環(huán)境空氣的微生物監(jiān)測以及對操作人員的監(jiān)測，都遠遠達不到要求的頻率。在生產(chǎn)過程中，缺乏動態(tài)監(jiān)測。而且平板培養(yǎng)基長時間暴露在環(huán)境中，無法保證后續(xù)的微生物培養(yǎng)能正常長出菌，換句話說，長期暴露在空氣中，培養(yǎng)基表面會脫水干燥。最起碼太干燥了，不利于微生物在培養(yǎng)基表面生長，可能造成假陰性的結(jié)果。

對于已經(jīng)環(huán)境中分離出來的微生物，未做菌種鑒定。這樣一來，無法提供關(guān)于潔凈區(qū)微生物群落的有效數(shù)據(jù)。

潔凈區(qū)微生物群落

圖源FDA

三、數(shù)據(jù)分析能力欠缺

我們知道數(shù)據(jù)的獲取，是為了分析風險收益，所以取得了數(shù)據(jù)后，對應的分析非常重要。但企業(yè)明顯是缺乏對應的分析能力，因為該藥企表示過去的兩年對于環(huán)境監(jiān)測、人員監(jiān)控、無菌測試、原輔料檢測等多個因素，從未出現(xiàn)過偏差。而經(jīng)過FDA人員的分析，已經(jīng)在歷史數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)了五十多次的微生物偏差。再加上沒有對微生物做鑒定，所以總體的可靠性就不可靠。應該對環(huán)境微生物鑒定到"屬"或者"種"，才能對于后續(xù)的一些微生物偏差有所把控。

四、人員操作或防護，達不到無菌要求

在無菌區(qū)域是不得裸露皮膚的，但檢查員發(fā)現(xiàn)企業(yè)在無菌區(qū)有人員未按要求佩戴護目鏡，且人員皮膚有觸碰到打開的產(chǎn)品容器。不經(jīng)常對戴上的手套消毒，在無菌處理線設備下方用手和膝蓋爬行。

五、質(zhì)量部門能力或者人員不足

本身藥企質(zhì)量部有批準或者否決某一原輔料的權(quán)限，但公司沒有讓質(zhì)量部行使其權(quán)限，也就造成了很多問題，說明該企業(yè)的質(zhì)量體系是有巨大缺陷的。

所以FDA直接有個建議，"請個顧問來指導一下吧。"

FDA直接有個建議