兩個藥物晶型專利無效案速遞，涉及阿昔替尼、美阿沙坦鉀

       2024年1月，國知局發(fā)文，宣告阿昔替尼晶型專利（ZL201310662484.1）全部維持，美阿沙坦鉀晶型專利（ZL201380005090.7）部分無效。具體來看，美阿沙坦鉀涉案晶型專利的權(quán)利要求1-3、6-11因為無創(chuàng)造性而宣告無效。

       本文通過簡介這兩個藥物的相關(guān)藥物背景及主要專利情況，以及涉案晶型專利無效案及相關(guān)爭議焦點，通過結(jié)合案例的形式淺析晶型無效的主要理由和依據(jù)，探討專利權(quán)人和無效請求人各自的舉證責任要點，以期為行業(yè)提供思考。

表1. 1月涉案晶型專利無效案簡介，來源：國知局專利檢索平臺

01

阿昔替尼

       1 藥物簡介

       阿昔替尼（Axitinib）是由輝瑞研發(fā)的一種小分子藥物，目前該藥物最高研發(fā)階段為批準上市，用于治療腎細胞癌。

       統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)約有43萬例新發(fā)腎癌病例，腎細胞癌患者占絕大多數(shù)（90%）。

圖1. 各大洲的腎癌發(fā)病率及病例數(shù)量，參考文獻：doi: 10.1016/j.eururo.2022.08.019. Epub 2022 Sep 10. PMID: 36100483.

       阿昔替尼主要國家注冊情況：

       美國2012-01-27；日本2012-06-29；歐盟2012-09-03；中國2015-04-29

       中國具體注冊及競品情況：

       【原研情況】2015年4月29日，阿昔替尼獲得NMPA批準，由Pfizer Europe Ma Eeig銷售，商品名為英立達?。

       【仿制情況】1家按照4類注冊申報，并于2021年5月19日批準上市，廠家是山東新時代藥業(yè)。截止2024年1月，另有1家是按照4類注冊申報，并于2023年12月14日提交上市申請，廠家是成都苑東。

       阿昔替尼市場表現(xiàn)：阿昔替尼2013至2022年，共計為輝瑞帶來約55億美元的收入，并且2021、2022年該產(chǎn)品維持10億美元以上的銷售數(shù)據(jù)。

圖2. 阿昔替尼市場銷售情況，數(shù)據(jù)來源：輝瑞歷年年報

       2 涉案專利簡介

       涉案專利是阿昔替尼的晶型專利，專利權(quán)人是輝瑞，理論于2028年3月25日到期。

表2. 阿昔替尼涉案晶型專利情況，參考來源：中國上市藥品專利登記平臺

       3 涉案晶型專利無效案

       （1）案件概要

       涉案專利：ZL201310662484.1

       無效請求人：劉慶才

       被請求人：輝瑞

       無效宣告請求日：2023年6月6日

       決定日: 2024年1月10日

       決定號：564768

       法律依據(jù)：專利法第22條第3款，第26條第3、4款，專利法實施細則第20條第1款。

       無效決定：全部維持。

       后續(xù)救濟措施：當事人對本決定不服的，自收到本決定之日起三個月內(nèi)向北京知識產(chǎn)權(quán)法院起訴。

       （2）案件梳理及簡要分析

       本文主要從涉案專利審查文本、無效請求人的理由及審查簡要過程及結(jié)論進行梳理。

表3. 阿昔替尼涉案晶型專利無效案情況，參考來源：無效決定564768

       主要決定要點：對于已知藥物化合物的晶型權(quán)利要求而言，因成晶是藥物研發(fā)過程中最為常規(guī)的研究手段，因此判斷其是否具備創(chuàng)造性，通常需要考察其是否產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果。如果請求人提供的證據(jù)不足以證明權(quán)利要求所保護晶型的技術(shù)效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)料得到的，則其認為該晶型權(quán)利要求不具備創(chuàng)造性的無效理由不成立。

02

美阿沙坦鉀

       1 藥物簡介

       美阿沙坦鉀（又名：阿齊沙坦酯鉀鹽）是由武田（Takeda）研發(fā)的一種小分子AT1拮抗劑藥物，目前該藥物最高研發(fā)階段為批準上市，在國內(nèi)批準用于治療原發(fā)性高血壓。

       美阿沙坦鉀本身是一種前體藥物，在進入人體之后會迅速水解，釋放出阿齊沙坦發(fā)揮降壓作用。

圖3. 美阿沙坦鉀結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       2 涉案專利簡介

       涉案專利的專利權(quán)人是東陽光藥業(yè)，并非本產(chǎn)品原研武田申請的專利，也并無公開交易顯示涉案專利轉(zhuǎn)讓給武田。從側(cè)面可知，仿制晶型專利策略也可通過開發(fā)新晶型，從而突破原研晶型專利壁壘。

表4. 美阿沙坦鉀涉案晶型專利情況，參考來源：國知局、歐專局、OB等

       3 涉案晶型專利無效案

       （1）案件概要

       涉案專利：ZL201380005090.7

       無效請求人：劉元芬

       被請求人：東陽光

       無效宣告請求日：2023年6月7日

       決定日: 2024年1月3日

       決定號：565701

       法律依據(jù)：專利法第22條3款（創(chuàng)造性條款）

       決定類型：宣告專利權(quán)部分無效（宣告201380005090.7號發(fā)明專利的權(quán)利要求1-3、6-11無效，在權(quán)利要求4和5的基礎(chǔ)上維持該專利權(quán)有效。）

       后續(xù)救濟措施：當事人對本決定不服的，自收到本決定之日起三個月內(nèi)向北京知識產(chǎn)權(quán)法院起訴。

       （2）案件梳理及簡要分析

       本文主要從涉案專利審查文本、無效請求人的理由及審查簡要過程及結(jié)論進行梳理。

表5. 美阿沙坦鉀涉案晶型專利無效案情況，參考來源：無效決定565701

       決定要點：涉案專利保護已知化合物的晶體，由于本領(lǐng)域技術(shù)人員有動機在該已知化合物的基礎(chǔ)上進步研究其晶體，因此，如果沒有證據(jù)表明涉案專利保護的晶體產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果，則所述晶體不具備創(chuàng)造性。

03

思考與探討

       1 晶型無效案件中，無效請求人舉證“無創(chuàng)造性”的責任重點落在哪里？

       （1）無效請求人舉證重點落在技術(shù)效果可預(yù)料。如果請求人提供的證據(jù)不足以證明權(quán)利要求所保護晶型的技術(shù)效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)料得到的，則其認為該晶型權(quán)利要求不具備創(chuàng)造性的無效理由不成立。

       （2）從阿昔替尼晶型無效案全部維持來看，無效請求人提供的證據(jù)未給出足夠的經(jīng)驗教導(dǎo)如何提高阿昔替尼的光化學(xué)穩(wěn)定性（技術(shù)效果）。也就是說，基于現(xiàn)有證據(jù)可以認為，本專利保護的晶型相對于無效請求人提交的證據(jù)取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

       2 晶型無效案件中，專利權(quán)人舉證“有創(chuàng)造性”的責任重點落在哪里？

       （1）專利權(quán)人舉證重點落在技術(shù)效果不可預(yù)料。藥物的多晶型現(xiàn)象是已知的，且在有機藥物化合物中廣泛存在。對藥物化合物進行晶體學(xué)研究是藥物研究的重要內(nèi)容。若無法證實本專利的晶型相比于現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)生了更優(yōu)的用途或者效果，則只能認為至多是提供了一種新晶型。

       （2）從美阿沙坦鉀晶型被判無創(chuàng)造性來看，專利權(quán)人無法證實本專利的美阿沙坦鉀相比于現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)生了更優(yōu)的用途或者效果。具體來看，從說明書記載角度，除了溶解性、熔點、儲存穩(wěn)定性外的其他效果，說明書中未記載具體的實驗數(shù)據(jù)，而且上述聲稱所具有的技術(shù)效果并非針對特定的晶型而言，并不能以此作為證明權(quán)利要求保護的晶型相對于證據(jù)提供的晶體具有更好的技術(shù)效果的基礎(chǔ)；從專利權(quán)人提交的反證來看，如果提交的證據(jù)屬于一般研發(fā)規(guī)律，比如，穩(wěn)定晶型較亞穩(wěn)定晶型具有更高的熔點及更小的溶解度這類，則不認可涉案專利取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

       【附圖】

阿昔替尼晶型專利ZL201310662484.1無效決定564768；無效決定首頁；來源：國知局

美阿沙坦鉀晶型專利ZL201310662484.1無效決定565701; 無效決定首頁;數(shù)據(jù)來源：國知局

       參考資料：

       1、專利信息：國知局專利檢索平臺、歐專局、OB、中國上市藥品專利登記平臺

       2、注冊/臨床信息：NMPA、CDE、中國臨床試驗登記與信息公示平臺

       3、阿昔替尼晶型專利ZL201310662484.1無效決定564768

       4、美阿沙坦鉀晶型專利ZL201310662484.1無效決定565701

       5、Bukavina L, Bensalah K, Bray F, et al. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma: 2022 Update. Eur Urol. 2022 Nov;82(5):529-542. doi: 10.1016/j.eururo.2022.08.019. Epub 2022 Sep 10. PMID: 36100483.