美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 日前公布的最新版相關指南顯示，基于FDA日前的批準，作為硬纖維瘤患者全身治療選擇的γ分泌酶抑制劑Nirogacestat（Ogsiveo），被授予首選的1類推薦。
Nirogacestat被納入美國重磅NCCN指南并且1類推薦，成為本藥的又一重要里程碑，為臨床用藥增添新證。
NCCN軟組織肉瘤指南（2023-12月發(fā)布）；圖片來源：NCCN官網
1.1 Nirogacestat簡介
Nirogacestat于2023年11月27日首次美國獲批上市，F(xiàn)DA 此前授予該藥用于治療硬纖維瘤的突破性療法、快速通道和孤兒藥資格。根據(jù)FDA新聞稿，該藥是第一個被批準用于治療硬纖維瘤患者的藥物。
Nirogacestat結構（二氫溴酸鹽），圖片來源：FDA批準說明書
【公司】Spring Works Therapeutics
【具體適應癥】Nirogacestat適用于需要全身治療的進行性硬纖維瘤成年患者。
【作用機制】Nirogacestat是一種γ分泌酶抑制劑，可阻止Notch的蛋白水解激活受體。當失調時，Notch可以激活促進腫瘤生長的途徑。
【劑型規(guī)格】片劑，50mg
【用法用量】建議劑量為150mg，每日兩次口服，直到疾病進展或不可接受的毒性。
【國內外注冊】2023-11-27美國批準；暫未檢索其他國家獲批上市記錄；中國暫無原研和仿制注冊/臨床進展。
1.2 核心臨床情況
Nirogacestat獲得FDA批準的主要依據(jù)是III期的DeFi (NCT03785964)試驗積極結果，該藥不僅達到了改善無進展生存期 (PFS) 的主要終點，在次要終點客觀緩解率(ORR)和患者報告的結局（PROs）方面也顯示出統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善。
研究簡介：DeFi試驗，一個國際、多中心、 在142名患有硬纖維瘤不適合手術的成年患者中進行的隨機 (1:1)、雙盲、安慰劑對照試驗。
入組及給藥方案：患者被隨機接受口服150 mg Nirogacestat或安慰劑，每天兩次，直到疾病進展或不可接受的毒性。
研究終點：主要終點是PFS；次要終點包括ORR、PROs等。
研究結果：有效性方面，Nirogacestat達到了PFS的主要終點，表明與安慰劑相比具有統(tǒng)計顯著性改善，疾病進展風險降低了71%。根據(jù)RECISTv1.1確認的ORR，治療組為41%，而安慰劑組為8%；治療組的完全緩解率為7%，安慰劑組為0%。
Nirogacestat主要療效結果；圖片來源：FDA批準說明書
安全性方面，nirogacestat耐受性良好，安全性可控。任何級別的不良反應（AEs）在治療組和安慰劑組安全人群中的發(fā)生率為69%對72%。治療組常見的任何級別不良事件包括腹瀉（84%）、惡心 （54%）、疲勞 （51%） 和低磷血癥 （42%）；安慰劑組中常見的任何級別不良事件包括惡心（39%）、疲勞（36%）、腹瀉（35%）和嘔吐（19%）。
1.3 核心專利情況
美國橙皮書收錄了該產品的12項專利，涉及化合物/晶型、組合物/制劑及用途等技術領域。
Nirogacestat專利情況，圖片來源：美國OB
注：DS代表該產品的專利，一般包括化合物、晶型/鹽；DP代表該產品的組合物/制劑專利；U代表該產品的適應癥用途。
進一步查看，該產品核心化合物/晶型專利如下：
Nirogacestat中美核心專利情況，參考來源：OB、歐專局、中國專利局
作為最核心及壁壘最高的的化合物專利，最遲于2025年8月18日到期，相關企業(yè)可參考關注。
1.4 硬纖維瘤可關注新藥
硬纖維瘤是一種難以治愈的具有局部侵襲性的軟組織腫瘤，可導致嚴重的發(fā)病率。具體來說，硬纖維瘤（侵襲性纖維瘤病、韌帶樣纖維瘤病、纖維瘤?。┦且环N源于成纖維細胞的軟組織腫瘤，以浸潤性生長為主要特征，具有高度復發(fā)傾向而無轉移行為。疾病主要特點如下：（1）罕見：5-6例/100,0000人/年；（2）好發(fā)年齡：30-40歲；（3）發(fā)病部位：腹壁、腹腔內、腹外；（4）腫瘤本身病程差異較大；（5）近年來整體治療方式變化較大。
硬纖維瘤目前的治療主要包括隨診觀察、手術切除、放療/化療治療以及靶向藥物治療。靶向藥物作為近年來的新興治療手段，在硬纖維瘤的治療中也取得了一定的療效。
硬纖維瘤在研新藥情況，參考來源：美國臨床試驗登記網、公開平臺等；圖形自制
BMS-986115是由百時美施貴寶研發(fā)的一種小分子藥物，是一種γ-分泌酶抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床三期，用于治療硬纖維瘤。此前，該藥獲FDA授予快速通道認定，用于治療進展性硬纖維瘤。
Endoxifen是由Jina Pharmaceuticals Inc研發(fā)的一種小分子藥物，是一種ERs調節(jié)劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床三期，用于治療躁狂癥。該藥物的硬纖維瘤正在開展I期試驗。
Tegatrabetan是由艾爾建研發(fā)的一種小分子藥物，是一種Wnt信號途徑抑制劑和CTNNB1抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療肝細胞癌；I期包括硬纖維瘤、實體瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝胚細胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、結直腸癌、卵巢上皮癌、神經母細胞瘤、腎母細胞瘤、胰腺癌、胰腺導管癌、尤因肉瘤和子宮內膜癌。
1.5 γ分泌酶抑制劑后繼者
Notch信號通路在生物體的早期發(fā)育中程序性地操控細胞的命運和組織的分化。γ分泌酶抑制劑，可阻斷Notch受體的蛋白水解激活。當失調時，Notch可以激活有助于腫瘤生長的通路。
隨著γ分泌酶結構的解析和在體內功能的研究進展，其作為癌癥和阿爾茲海默癥的潛在治療靶點吸引了跨國制藥巨頭的目光，有多個γ分泌酶抑制劑進入了臨床階段。
BMS-986115與Nirogacestat同機制同適應癥，亦是一種γ-分泌酶抑制劑，用于治療硬纖維瘤。
Osugacestat是由百時美施貴寶和葛蘭素史克研發(fā)的一種小分子γ-分泌酶抑制劑，目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療三陰性乳腺癌和腺樣囊性癌。
BMS-932481是由百時美施貴寶研發(fā)的一種一種小分子γ-分泌酶抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床一期，用于治療阿爾茨海默病。
γ分泌酶抑制劑在研新藥情況，參考來源：美國臨床試驗登記網、公開平臺等；圖形自制
Nirogacestat，作為第一個獲批上市且目前唯一的硬纖維瘤藥物，目前又被納入重磅NCCN指南1類推薦，為硬纖維瘤患者帶來新的治療希望。無論是治療同領域還是機制藥物，Nirogacestat的進度都遙遙領先同類藥物，期待該藥后續(xù)市場表現(xiàn)和解決未滿足的臨床需求。
作者簡介：藥丸，中國藥科大學碩士畢業(yè)，具有法律及藥學教育背景，擁有法律資格證和專利代理師資格證，致力研究藥學和專利，做一顆有價值的藥丸。
參考資源：
1-NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Soft tissue sarcoma, version 3.2023. 2024-01-12訪問；https://www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/sarcoma-patient.pdf
2-https://www.onclive.com/view/nccn-adds-nirogacestat-to-guidelines-for-patients-with-soft-tissue-sarcoma
3-Gounder M, Ratan R, Alcindor T, et al. Nirogacestat, a γ-secretase inhibitor for desmoid tumors. N Engl J Med. 2023;388(10):898-912. doi:10.1056/NEJMoa2210140
4-硬纖維瘤診療的國際專家共識及其解讀
5-γ-分泌酶小分子抑制劑和調節(jié)劑的作用機制研究
6-Nirogacestat獲批說明書
7-Nirogacestat美國OB
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