抗生素研發(fā)進展：困難與希望

       導(dǎo)讀：

       自1940 年代以來，治療傳染病的抗生素的發(fā)現(xiàn)對人類和動物健康產(chǎn)生了巨大影響。然而，抗生素和消毒劑的隨意使用在世界范圍內(nèi)導(dǎo)致了前所未有的健康問題。這種情況起源于微生物開始產(chǎn)生對殘留抗生素產(chǎn)生抗性的基因。耐藥基因增強了病原體在多種環(huán)境中的存活率，這不僅限制了傳染病的治療選擇，而且通過在人和動物中傳播多種耐藥細菌而增加了發(fā)病率和死亡率。

       據(jù)推測，到 2050 年，耐藥微生物造成的人類死亡人數(shù)可能會從每年約700000人增加到每年 1000 萬人（世界衛(wèi)生組織，2014 年）。死亡人數(shù)的增加，并沒有引起更多人關(guān)注抗生素的研發(fā)，由于利潤偏低和研發(fā)熱情的減退，抗生素的研發(fā)陷入了一種困境?？茖W(xué)家們正尋找對策應(yīng)對這一重大的衛(wèi)生健康挑戰(zhàn)。

       正文：

       以青霉素為代表的抗生素，挽救了無數(shù)的生命，為人類的健康作出了巨大的貢獻。但隨著抗生素的耐藥性越來越嚴重，可用的抗生素也變得越來越少?，F(xiàn)今人類還在使用的抗生素大概100多種，而由于利潤較低等原因，新研發(fā)的抗生素數(shù)量并不多，呈現(xiàn)青黃不接的狀態(tài)。

       近年上市比較有名的抗生素，可以追溯到2018年10月，美國FDA批準的甲苯磺酸奧馬環(huán)素。甲苯磺酸奧馬環(huán)素是一種新型四環(huán)素，每天用藥一次，有口服與靜脈注射（IV）兩種劑型。這一靈活的給藥方式將有助于減少潛在的、住院帶來的感染風(fēng)險。甲苯磺酸奧馬環(huán)素旨在克服四環(huán)素耐藥性，并具有廣譜抗菌活性，包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型病原體和多種耐藥菌株。

       合成科學(xué)家已經(jīng)合成了數(shù)量龐大的合成分子數(shù)據(jù)庫，數(shù)量數(shù)以百萬計。如何從如此數(shù)量龐大的合成分子數(shù)據(jù)庫中篩選出合適的抗生素，成為了一個比較有挑戰(zhàn)性的問題。借助AI加速合成分子的篩選，從而助力抗生素的研發(fā)，越來越引起大家的注意。

       2023年12月20日，美國麻省理工學(xué)院James Collins教授團隊在國際頂 尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表了題為《Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning》的研究[1]。James Collins教授等推斷，與抗生素活性相關(guān)的化學(xué)子結(jié)構(gòu)可以用于預(yù)測抗生素的結(jié)構(gòu)類別。通過開發(fā)一種基于化學(xué)子結(jié)構(gòu)的方法來驗證這一假設(shè)，該團隊確定了39312 種化合物的抗生素活性和細胞毒性特征，并應(yīng)用AI預(yù)測超過1200萬種化合物的抗生素活性和細胞毒性。同時，團隊通過實驗測試了283 種化合物，發(fā)現(xiàn)對金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出抗生素活性的化合物符合上述的化學(xué)子結(jié)構(gòu)規(guī)律。在這些結(jié)構(gòu)類別的化合物中，其中一種化合物對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 （MRSA） 和耐萬古霉素腸球菌具有選擇性。該研究表明，AI在新藥研發(fā)中具有非常大的潛力。

       來自杜克大學(xué)的研究人員Pei Zhou等提出了一種新型抗生素-LpxC抑制劑 LPC-233[2]。該化合物是一種快速殺菌抗生素，不受已建立的商業(yè)抗生素耐藥機制的影響，在體外對多種革蘭氏陰性臨床分離株具有出色的活性。它具有口服生物利用度，可有效消除小鼠軟組織、敗血癥和尿路感染模型中易感和多重耐藥革蘭氏陰性細菌病原體引起的感染。它在體外和體內(nèi)都顯示出優(yōu)異的安全性，在動物測試中沒有可檢測到的不良心血管毒性。這些結(jié)果確立了開發(fā)用于臨床應(yīng)用的口服LpxC靶向抗生素的可行性。

       2023年8月22日，來自荷蘭烏得勒支大學(xué)的Markus Weingarth和來自德國波恩大學(xué)的Tanja Schneider研究團隊在Cell上發(fā)表題為An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target的文章[3]，發(fā)現(xiàn)了一種新型抗生素clovibactin。clovibactin是一種從未培養(yǎng)的土壤細菌中分離出來的抗生素，可有效殺死耐藥革蘭氏陽性細菌病原體，而沒有檢測到耐藥性。使用生化分析、固態(tài)核磁共振和原子力顯微鏡，研究人員剖析了它的作用方式，機制上clovibactin可以通過靶向不同的關(guān)鍵前體分子來抑制細菌細胞壁的生物合成。

       圖1 clovibactin作用機制[3]（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

       由此上述例子可以看出，科學(xué)家在抗生素的研發(fā)路上并沒有停止前進，而尋找不產(chǎn)生耐藥性的抗生素，更是科學(xué)家們的終 極追求。

       2020年6月9日，普林斯頓大學(xué)的一個研究小組在 Cell 雜志上發(fā)表報告稱，他們發(fā)現(xiàn)了一種具有雙機制的抗生素 SCH-79797[4]，如一支 “帶毒的箭” 刺穿細菌的細胞壁，靶向破壞細胞內(nèi)的葉酸，且?guī)缀醪粫a(chǎn)生耐藥性。SCH-79797通過獨特的雙靶向作用機制 （MoA） 殺死革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，在動物宿主模型中，SCH-79797 降低了鮑曼不動桿菌（一種耐藥革蘭氏陰性病原體）的發(fā)病機制。該研究表明，SCH-79797 具有兩個獨立的細胞靶點，即葉酸代謝和細菌膜完整性，并且在殺死 MRSA 持久性方面優(yōu)于其它聯(lián)合治療。研究人員以SCH-79797的分子核心為基礎(chǔ)，開發(fā)了具有增強功效的衍生物Irresistin-16，并在小鼠陰道感染模型中顯示了其對淋病奈瑟氏球菌的功效。

       圖2 SCH-79797的作用機制[4]

       發(fā)展對人類和牲畜更安全且對傳染性病原體有效的替代非抗生素策略也是新的方案。噬菌體的使用，抗菌肽（AMP）或細菌素、抗菌佐劑、糞便微生物群移植和通過轉(zhuǎn)基因益生菌和后生元競爭性排除病原體是前瞻性的替代策略。在此背景下，還應(yīng)開展研究，為細菌分泌系統(tǒng)和雙組分系統(tǒng)等新的抑制分子尋找理想的靶點。細菌分泌系統(tǒng)是一種高度專業(yè)化的納米機械系統(tǒng)，類似于“納米注射器”，能夠在真核細胞中直接遞送物質(zhì)。這使其成為納米療法和靶向藥物遞送系統(tǒng)非常理想的工具。

       隨著衛(wèi)生當(dāng)局、臨床醫(yī)生和藥物開發(fā)商努力應(yīng)對新出現(xiàn)的抗菌素耐藥性危機，疫苗被認為是一種潛在的解決方案。免疫治療是增強宿主免疫系統(tǒng)并賦予對傳染性病原體免疫力的生物分子。使用最廣泛的免疫治療藥物之一是聚乙二醇非格司亭，一種粒細胞集落刺激因子，它用于增加接受化療的患者中性粒細胞計數(shù)嚴重下降。

       值得注意的是，保持血液中適當(dāng)?shù)闹行粤＜毎嫈?shù)很重要，這樣免疫系統(tǒng)才能抵抗感染。類似的療法也以聚乙二醇的形式用于動物。免疫治療劑的優(yōu)勢在于它們可以增強內(nèi)部免疫系統(tǒng)。

       新的重組疫苗技術(shù)的發(fā)展有助于減少需要使用各種抗生素的原發(fā)性和繼發(fā)性細菌感染。疫苗仍然是預(yù)防感染的最重要方法之一。一些針對致命致病菌的疫苗，例如艱難梭菌（III期）、結(jié)核分枝桿菌（II期）、B組鏈球菌（II期）、金黃色葡萄球菌（II期）正處于制藥公司的中期臨床開發(fā)階段。

       納米顆粒材料既可用于輸送抗菌物質(zhì)，也可能含有抗菌物質(zhì)?；诮饘俸徒饘傺趸锏募{米顆粒和抗生素，由于毒性較小，抗菌、抗病毒和抗癌功效增強，被認為是未來在生物醫(yī)學(xué)科學(xué)中應(yīng)用的有前途的治療候選藥物。它們的大小為它們提供了獨特的特性，例如增加的表面積與體積比，這使它們成為有效的藥物載體，并增強了它們的溶解度、相容性和易于遞送。納米顆粒除了作為靶向藥物遞送的載體外，還可以通過多種機制具有自己的抗菌特性，例如破壞細菌壁，生物膜抑制，調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧以及損傷耐藥細菌的關(guān)鍵DNA和蛋白質(zhì)分子。由于這些不同的作用機制，納米抗生素可能對抗生素耐藥細菌有效。

       文獻詳情：

       1.Wong F, Zheng E J, Valeri J A, et al. Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning[J]. Nature, 2023: 1-9.https://doi.org/10.1038/s41586-023-06887-8.

       2.Zhao J, Cochrane C S, Najeeb J, et al. Preclinical safety and efficacy characterization of an LpxC inhibitor against Gram-negative pathogens[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(708): eadf5668.DOI: 10.1126/scitranslmed.adf5668

       3.Shukla R, Peoples A J, Ludwig K C, et al. An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target[J]. Cell, 2023, 186(19): 4059-4073. e27.

       4.Martin J K, Sheehan J P, Bratton B P, et al. A dual-mechanism antibiotic kills gram-negative bacteria and avoids drug resistance[J]. Cell, 2020, 181(7): 1518-1532. e14.

       5.Kumar M, Sarma D K, Shubham S, et al. Futuristic non-antibiotic therapies to combat antibiotic resistance: A review[J]. Frontiers in microbiology, 2021, 12: 609459.

       作者簡介：roger，廣東廣州人，碩士研究生，工程師，主要研究方向為分析方法學(xué)，儀器原理與研制，凝聚態(tài)物理，電學(xué)理論與超導(dǎo)體理論，理論物理等等。