全球制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系--FDA cGMP：制藥用水

       我國(guó)實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》已有十余年時(shí)間，參考當(dāng)前國(guó)際藥典和相關(guān)國(guó)際組織對(duì)制藥用水的技術(shù)要求，結(jié)合以基于風(fēng)險(xiǎn)的原則和我國(guó)制藥用水以及設(shè)備的整體狀況，進(jìn)一步健全制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系，完善中國(guó)藥典收載的0261制藥用水通則、藥典水的分類(lèi)與項(xiàng)下質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定，加強(qiáng)制藥用水的源頭和過(guò)程控制要求，推進(jìn)先進(jìn)、節(jié)能、環(huán)保的工藝設(shè)施的應(yīng)用，提高制藥用水的質(zhì)量對(duì)進(jìn)一步保障藥品的安全性具有非常重大的意義。雖然各個(gè)國(guó)家或地區(qū)的藥典對(duì)純化水與注射用水的檢測(cè)指標(biāo)項(xiàng)各不相同，但電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、微生物限度及細(xì)菌內(nèi)毒素這四個(gè)指標(biāo)均是其關(guān)鍵的質(zhì)量屬性，表1為最新版美國(guó)藥典純化水與注射用水的項(xiàng)下指標(biāo)對(duì)比。

       表1 美國(guó)藥典43版的制藥用水

       備注：（1）在USP-NF通則"相對(duì)溶解度描述"中，注射用水的NF類(lèi)為溶劑，制藥用水：清澈，無(wú)色，無(wú)味的液體；（2）美國(guó)藥典規(guī)定：散裝純化水的電導(dǎo)率需符合散裝注射用水USP<645>規(guī)定。（3）商業(yè)用途的散裝注射用水；（4）薄膜過(guò)濾的活菌平板計(jì)數(shù)法并不是美國(guó)藥典的法定強(qiáng)制檢測(cè)方法，美國(guó)藥典鼓勵(lì)用戶(hù)開(kāi)發(fā)替代方法。

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《全球制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系——WHO GMP：制藥用水》

《全球制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系——歐盟GMP：制藥用水》

       在制藥工業(yè)領(lǐng)域，連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)被現(xiàn)代制藥企業(yè)廣泛采用。2019年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）出版了工業(yè)指南《連續(xù)制造的質(zhì)量考量》，其目的是更好的服務(wù)于藥品生產(chǎn)工藝創(chuàng)新。制藥用水系統(tǒng)屬于典型的連續(xù)化生產(chǎn)系統(tǒng)，基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、過(guò)程分析技術(shù)與參數(shù)放行理念對(duì)現(xiàn)代制藥工業(yè)帶來(lái)的潛在價(jià)值與現(xiàn)實(shí)回報(bào)，美國(guó)藥典在中有如下描述：這一相當(dāng)徹底的改變是利用電導(dǎo)率屬性以及允許在線(xiàn)測(cè)量的TOC屬性，這是一個(gè)重大的哲學(xué)變革，使工業(yè)得以實(shí)現(xiàn)重大費(fèi)用節(jié)省。美國(guó)藥典制藥用水的主要發(fā)展歷程如下：

       1820年，美國(guó)藥典第一版（USP1）的純化水與注射用水均采用傳統(tǒng)的理化濃度測(cè)試法，Ca²⁺, SO^42-, CO₂, NH₃, Cl-, pH和易氧化物均被列入了藥典散裝純化水與散裝注射用水的強(qiáng)制檢測(cè)項(xiàng)，傳統(tǒng)理化濃度測(cè)試法的關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)定原則在美國(guó)持續(xù)了一百多年；

       1989年，隨著過(guò)程分析技術(shù)的不斷成熟，美國(guó)藥品研究和制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）主張?jiān)诓挥绊懰|(zhì)的前提下，尋求改進(jìn)水的檢測(cè)方法，美國(guó)水質(zhì)委員會(huì)（WQC）成立；

       1991年，在美國(guó)水質(zhì)委員會(huì)的組織下，美國(guó)藥典等相關(guān)方開(kāi)始研究氯離子與銨離子的電導(dǎo)率模型，科學(xué)論證過(guò)程分析技術(shù)用于關(guān)鍵質(zhì)量屬性的參數(shù)放行；

       1996年5月，USP23增補(bǔ)5刪除了5個(gè)化學(xué)純度檢測(cè)項(xiàng)（Ca²⁺, SO4^2-, CO₂, NH₃, Cl-），增加對(duì)純化水和注射用水進(jìn)行<645>水的電導(dǎo)率與<643>總有機(jī)碳測(cè)定；

       1998年11月，USP23增補(bǔ)8刪除了pH測(cè)定與易氧化物法。事實(shí)證明，如果通過(guò)了USP<645>水的電導(dǎo)率測(cè)試，pH測(cè)試肯定能通過(guò)；

       2002年，美國(guó)藥典、歐洲藥典與日本藥典同意開(kāi)始對(duì)制藥用水的部分內(nèi)容進(jìn)行協(xié)調(diào)統(tǒng)一，歐洲藥典收錄了高純水；

       2005年，美國(guó)藥典純蒸汽專(zhuān)論生效，部分滅菌藥典水的化學(xué)測(cè)定被電導(dǎo)率測(cè)定法替代；

       2008年，美國(guó)藥典修訂包裝水專(zhuān)論，彌補(bǔ)了包裝藥典水的漏洞；

       2009年，USP<645>水的電導(dǎo)率與USP<643>總有機(jī)碳測(cè)定進(jìn)行了十年來(lái)的第一次重大修訂；

       2010-2013年，透析用水專(zhuān)論和通則的重要更新，收錄新的專(zhuān)論<644>溶液的電導(dǎo)率（步驟4），更新USP<645>水的電導(dǎo)率與USP<643>總有機(jī)碳測(cè)定，總有機(jī)碳測(cè)定法作為易氧化物測(cè)試的替代方法應(yīng)用幾種滅菌藥典水中；

       2018年8月1日，修訂版USP<1231>制藥用水正式生效；

       2018年至今，USP研究實(shí)驗(yàn)室分析中易氧化物法與總有機(jī)碳測(cè)定法的等效性，協(xié)調(diào)分析用水命名的統(tǒng)一；

       （一）美國(guó)藥典

       《美國(guó)藥典》（United States Pharmacopoeia，USP）是由美國(guó)藥典委員會(huì)編寫(xiě)的。美國(guó)藥典是美國(guó)政府對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢定方法作出的技術(shù)規(guī)定，也是藥品生產(chǎn)、使用、管理、檢驗(yàn)的法律依據(jù)。USP中編號(hào)小于1000的通則為通用測(cè)試及檢測(cè)，屬于官方法定方法且強(qiáng)制執(zhí)行，例如USP<645>水的電導(dǎo)率（water conductivity）與USP<643>總有機(jī)碳（Total organic carbon）；USP中編號(hào)1000~1999的通則為通用信息，屬于官方法定方法但并不需要強(qiáng)制執(zhí)行，例如USP<1231>制藥用水（water for pharmaceutical purposes）與USP<1230>透析用水（water for hemodialysis applications）。USP中編號(hào)2000以上的通則只適用于用途為膳食成分和膳食補(bǔ)充劑的物質(zhì)。國(guó)家處方集（NF）收載了USP尚未收錄的新藥和新制劑?！睹绹?guó)藥典/國(guó)家處方集》的第一版是1820年12月15日正式發(fā)布，目前，最新版是USP43-NF38。

       《美國(guó)藥典》收錄了很多關(guān)于制藥用水的質(zhì)量、純度、包裝和貼簽的詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)，其中包括散裝類(lèi)型的藥典水，包括純化水、血液透析用水、散裝注射用水、純蒸汽；另外，《美國(guó)藥典》還收錄了包裝類(lèi)型的藥典水，包括抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、滅菌沖洗用水和滅菌純化水，詳細(xì)內(nèi)容可參見(jiàn)美國(guó)藥典USP1231章節(jié)（表2）。

       表2 美國(guó)藥典制藥用水的分類(lèi)

       （二）美國(guó)cGMP及配套指南

       FDA cGMP是美國(guó)對(duì)食品、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑和藥品生產(chǎn)操作的法定標(biāo)準(zhǔn)。cGMP的各個(gè)具體標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)具體產(chǎn)品類(lèi)型而定的，其內(nèi)容包括廠(chǎng)房建設(shè)、人事要求、衛(wèi)生條件以及生產(chǎn)、質(zhì)量管理和紀(jì)錄等，對(duì)此標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)督與實(shí)施由FDA來(lái)執(zhí)行?！睹绹?guó)聯(lián)邦法規(guī)》（CFR）將發(fā)表在"聯(lián)邦公報(bào)"的一般性和永 久性法規(guī)集合成冊(cè)的法規(guī)典籍。CFR的法規(guī)涵蓋各方面主題，其中第21篇"食品與藥品"是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）管理食品和藥品的主要法規(guī)依據(jù)，該篇有9卷、3章、共1499部。其中，第1到8卷都是第1章"健康與人類(lèi)服務(wù)部，食品與藥品監(jiān)督管理局；第9卷包含第2章"司法部毒品強(qiáng)制執(zhí)行局以及第3章"毒品控制政策辦公室"。

       美國(guó)FDA cGMP的正文描述中并沒(méi)有太多關(guān)于制藥用水的直接要求，涉及到制藥用水的設(shè)計(jì)要求也非常少。美國(guó)FDA cGMP要求"接觸藥品成分、工藝原料或藥物產(chǎn)品的表面不應(yīng)與物料發(fā)生反應(yīng)、附著或吸附而改變藥物的安全、均一性、強(qiáng)度、質(zhì)量或純度"。如下內(nèi)容是美國(guó)FDA cGMP對(duì)于制藥用水系統(tǒng)的一些默認(rèn)要求：排放口需滿(mǎn)足空氣阻斷的要求；制藥用水用換熱器需采用防止交叉污染的雙板管式換熱器；儲(chǔ)罐需安裝呼吸器；需要有日常維護(hù)計(jì)劃；需要有清洗和消毒的書(shū)面規(guī)程并保有記錄；需要有制藥用水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

       美國(guó)FDA自1993年發(fā)布《高純水系統(tǒng)檢查指南》（英文名：Guide to inspections of high purity water systems）后，一直未做過(guò)更新。進(jìn)入二十一世紀(jì)后，在FDA官方注釋下，美國(guó)制藥企業(yè)更多的參考官方合作的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)來(lái)指導(dǎo)水與蒸汽系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與實(shí)施。其主要的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)包括《國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)基準(zhǔn)指南第四冊(cè)-水和蒸汽系統(tǒng)》和《美國(guó)機(jī)械工程師協(xié)會(huì)-生物加工設(shè)備》等。

       （1）cGMP指南---《高純水系統(tǒng)檢查指南》

       高純水系統(tǒng)是每個(gè)制藥企業(yè)必不可少的一部分。水的質(zhì)量常常影響藥物研究及生產(chǎn)過(guò)程中的各個(gè)重要環(huán)節(jié)，其對(duì)控制藥物產(chǎn)品質(zhì)量起著至關(guān)重要的作用，水系統(tǒng)自然也成為FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)關(guān)注的重點(diǎn)。其中水樣的檢測(cè)結(jié)果，匯總數(shù)據(jù)，調(diào)查報(bào)告和其他數(shù)據(jù)，打印的系統(tǒng)圖紙以及相關(guān)SOP都是FDA檢查員關(guān)注的重點(diǎn)，從高純水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)到日常操作及維護(hù)都有很多事情需要企業(yè)工作人員的高度主意。

       《高純水系統(tǒng)檢查指南》主要從微生物的角度，討論并評(píng)估了原料藥與制劑生產(chǎn)過(guò)程中用到的高純水系統(tǒng)。本指南還探討了不同類(lèi)型的水系統(tǒng)設(shè)計(jì)，以及和這些系統(tǒng)相關(guān)的問(wèn)題。與其他指南一樣，本指南不具備排他性，只是提供了高純水系統(tǒng)審核和評(píng)估的背景信息和指導(dǎo)。1993年執(zhí)行的《藥品質(zhì)量控制微生物實(shí)驗(yàn)室檢查指南》（Guide to Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories）也提供了相關(guān)的指導(dǎo)信息?！陡呒兌人到y(tǒng)檢查指南》對(duì)制藥用水的一些關(guān)鍵性要求如下：要求死角最少；要求注射用水回路的用點(diǎn)處無(wú)過(guò)濾器；大多數(shù)注射用水分配系統(tǒng)管道材質(zhì)為316L不銹鋼；換熱器采用雙端板設(shè)計(jì)或采用壓差監(jiān)測(cè)；要求儲(chǔ)罐采用呼吸器，防止外界污染；管道坡度需符合要求；使用衛(wèi)生型密封泵；靜止保存時(shí)24小時(shí)內(nèi)使用；生產(chǎn)無(wú)菌藥品時(shí)，最后沖洗用水質(zhì)量需達(dá)到注射用水標(biāo)準(zhǔn)；純蒸汽中不含揮發(fā)性添加物。

       （2）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)---《國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)基準(zhǔn)指南第四冊(cè)-水和蒸汽系統(tǒng)》

       國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（International Society For Pharmaceutical Engineering，ISPE）創(chuàng)立于1980年，是致力于培訓(xùn)制藥領(lǐng)域?qū)＜也⑻嵘扑幮袠I(yè)水準(zhǔn)的世界最 大的非盈利組織之一。當(dāng)時(shí)在制藥行業(yè)，有一群走在行業(yè)前端的業(yè)內(nèi)人士，他們希望能與同行的其他公司進(jìn)行交流及合作，以提高生產(chǎn)效率，而一個(gè)世界性的組織可以為制藥行業(yè)的技術(shù)專(zhuān)家們提供有關(guān)實(shí)際應(yīng)用的信息。

       自成立后的40多年以來(lái)，ISPE已經(jīng)在全球擁有超過(guò)25000名會(huì)員，成為了提供行業(yè)信息、法規(guī)走勢(shì)和生產(chǎn)技術(shù)等各方面的交流平臺(tái)，在全球的制藥行業(yè)發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。在美國(guó)坦帕州設(shè)有全球總部，在布魯塞爾設(shè)有歐洲總部，亞洲總部在新加坡。1997年，美國(guó)FDA對(duì)ISPE做出了如下評(píng)語(yǔ)："感謝你們與FDA共同合作對(duì)美國(guó)及全球制藥行業(yè)在教育方面作出杰出的貢獻(xiàn)。"

       2008年4月ISPE設(shè)立了中國(guó)辦公室，為所有中國(guó)地區(qū)的會(huì)員提供服務(wù)。隨著在中國(guó)的發(fā)展，ISPE于2011年10月在中國(guó)推出了新的中文COP論壇 ，旨在搭建一個(gè)同業(yè)人士共同交流，分享最 佳實(shí)踐，解決工作中的難題，同時(shí)拓展人脈的平臺(tái)。ISPE制藥論壇目前涵蓋"關(guān)鍵公用工程、生物技術(shù)、藥品生命周期、調(diào)試與確認(rèn)、原料藥、無(wú)菌、口服固體制劑、良好自動(dòng)化規(guī)范"等主要的制藥主題。無(wú)論面對(duì)面的會(huì)談或是通過(guò)網(wǎng)上虛擬社區(qū)進(jìn)行交流，都促成ISPE會(huì)員們溝通、分享以及互相協(xié)調(diào)。

       《國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)基準(zhǔn)指南第四冊(cè)-水和蒸汽系統(tǒng)》，英文名為"ISPE Baseline Volume4 ：Water and Steam Systems"，屬于FDA合作框架下的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)。該指南主要是為了調(diào)控適應(yīng)美國(guó)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，并遵循美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)。歐洲和其他非美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)可能在將來(lái)的修訂版中合并。目前，《國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)基準(zhǔn)指南第四冊(cè)-水和蒸汽系統(tǒng)》的最新版是2019年修訂的第三版。

       《國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)基準(zhǔn)指南第四冊(cè)-水和蒸汽系統(tǒng)》用于設(shè)計(jì)、建造和運(yùn)行新建的水和蒸汽系統(tǒng)，它既不是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，也不是一個(gè)詳細(xì)的設(shè)計(jì)指南。水和蒸汽系統(tǒng)的調(diào)試和確認(rèn)工作可參見(jiàn)《國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)基準(zhǔn)指南第五冊(cè)-調(diào)試和確認(rèn)》。該指南將目的集中在工程問(wèn)題上，并提供了水和蒸汽系統(tǒng)的有效成本管理。在包含非工程問(wèn)題（例如：微生物問(wèn)題）的地方，也包含這些信息，來(lái)強(qiáng)調(diào)在水和蒸汽系統(tǒng)設(shè)計(jì)方面出現(xiàn)的問(wèn)題及其影響的重要性，因此，并不是廣泛包含這些非工程問(wèn)題，同時(shí)，在許有技術(shù)輸入的地方，應(yīng)當(dāng)征求QA部門(mén)和技術(shù)專(zhuān)家的建議。

       （3）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)---《美國(guó)機(jī)械工程師協(xié)會(huì)-生物加工設(shè)備》

       由美國(guó)機(jī)械工程師協(xié)會(huì)（ASME）發(fā)布的《美國(guó)機(jī)械工程師協(xié)會(huì)-生物加工設(shè)備》標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱(chēng)ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)）是全球范圍內(nèi)唯一的生物醫(yī)藥生產(chǎn)設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)， ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)在1997年首次出版, 旨在保證制藥、生物制藥和個(gè)人護(hù)理行業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)所使用的生產(chǎn)設(shè)備能夠達(dá)到統(tǒng)一的、可以接受的質(zhì)量水平，這些行業(yè)都有嚴(yán)格的衛(wèi)生要求，特別是衛(wèi)生級(jí)管件、接頭及配件，一般均采用ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)。目前，該國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)被30多個(gè)國(guó)家認(rèn)可，最新版是2019年修訂的《ASME BPE》（2019版）。

       ASME BPE規(guī)范是針對(duì)生物過(guò)程設(shè)備的建造規(guī)范，具體涵蓋的生物過(guò)程設(shè)備包括壓力設(shè)備，管線(xiàn)和管件；涵蓋了系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和制造，設(shè)備及管線(xiàn)的設(shè)計(jì)、材料、制造、加工、檢查、測(cè)試和認(rèn)證等環(huán)節(jié)。其中壓力設(shè)備制造中比較多的引用了ASME第VIII卷，工藝管線(xiàn)則引用了B31.3，所以在執(zhí)行ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，要結(jié)合其所引用相關(guān)的ASME壓力容器及管路的建造標(biāo)準(zhǔn)，而這些建造標(biāo)準(zhǔn)又引用了其他的規(guī)范，如材料引用ASME的材料規(guī)范（第II卷）和ASTM材料標(biāo)準(zhǔn)，焊接引用了ASME的焊接規(guī)范（第IX卷）以及無(wú)損探傷引用了ASME無(wú)損探傷規(guī)范（第V卷）的標(biāo)準(zhǔn)，這些文件和ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)一起形成了生物過(guò)程設(shè)備的規(guī)范體系。關(guān)于水和蒸汽系統(tǒng)的相關(guān)內(nèi)容可參見(jiàn)《美國(guó)機(jī)械工程師協(xié)會(huì)-生物加工設(shè)備》的SD-4章節(jié) 潔凈公用工程。

       作者簡(jiǎn)介：

       張功臣，中國(guó)藥典制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系課題組成員