深度 | 制藥用水的全球藥典對(duì)比

       文/咨詢專(zhuān)家：張功臣/國(guó)家藥典委制藥用水課題組專(zhuān)家

       2020版《中國(guó)藥典》已經(jīng)面世，該藥典雖收載了0261制藥用水通則，但在制水工藝、過(guò)程控制、可操作性以及生產(chǎn)設(shè)施等方面都還有很大的提升空間，近幾年國(guó)際藥典的更新和技術(shù)的進(jìn)步非?？?。制藥用水涉及藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，是保證藥品安全的重要因素，為滿足當(dāng)前中國(guó)制藥行業(yè)發(fā)展的需求，完善制藥用水工藝以及過(guò)程控制，修訂完善制藥用水通則也是行業(yè)發(fā)展的需要。

       我國(guó)實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）已十余年時(shí)間，參考當(dāng)前國(guó)際藥典和相關(guān)國(guó)際組織對(duì)制藥用水的技術(shù)要求，結(jié)合以基于風(fēng)險(xiǎn)的原則和我國(guó)制藥用水以及設(shè)備的整體狀況，進(jìn)一步完善當(dāng)前藥典收載的0261制藥用水通則，加強(qiáng)制藥用水的源頭和過(guò)程控制要求，推進(jìn)先進(jìn)、節(jié)能、環(huán)保的工藝設(shè)施的應(yīng)用，提高制藥用水的質(zhì)量對(duì)進(jìn)一步保障藥品的安全性意義重大。

       第1節(jié) 制藥用水簡(jiǎn)介

       制藥用水通常指制藥工藝過(guò)程中用到的各種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水。制藥用水是制藥生產(chǎn)過(guò)程的重要原料，參與了整個(gè)生產(chǎn)工藝過(guò)程，包括原料生產(chǎn)、分離純化、成品制備、洗滌過(guò)程、清洗過(guò)程和消毒過(guò)程等。因此，在制藥生產(chǎn)過(guò)程中，制藥用水系統(tǒng)是至關(guān)重要的組成部分。

       制藥用蒸汽系統(tǒng)是濕熱滅菌的一種介質(zhì)，主要應(yīng)用于注射用水系統(tǒng)、濕熱滅菌柜、生物反應(yīng)器、配液罐、管路系統(tǒng)、過(guò)濾器等重要設(shè)備與系統(tǒng)的滅菌。常見(jiàn)的制藥用蒸汽系統(tǒng)主要為純蒸汽系統(tǒng)，純蒸汽的冷凝水直接與設(shè)備或物品表面接觸，或者接觸到用以分析物品性質(zhì)的物料，純蒸汽冷凝后的水質(zhì)需滿足注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此，制藥用蒸汽系統(tǒng)也是醫(yī)藥行業(yè)無(wú)菌生產(chǎn)工藝過(guò)程中一個(gè)非常重要的組成部分。

       制藥用水和制藥用蒸汽的質(zhì)量從藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）和藥典的角度來(lái)看非常重要，從良好的工程管理規(guī)范（GEP）和經(jīng)濟(jì)的角度來(lái)看也同樣重要，制藥生產(chǎn)企業(yè)必須證明其所使用的制藥用水系統(tǒng)與制藥用蒸汽系統(tǒng)能始終如一地提供達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制藥用水與制藥用蒸汽。

       通常情況下，制藥行業(yè)將制藥用水系統(tǒng)與制藥用蒸汽系統(tǒng)統(tǒng)稱(chēng)為制藥用水系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱(chēng)水系統(tǒng)。制備制藥用水的本質(zhì)是減少或消滅潛在的污染源，歐盟和WHO將制藥用水中的雜質(zhì)列為潛在雜質(zhì)來(lái)源之一，基于這個(gè)問(wèn)題的考慮，本書(shū)提出如何進(jìn)行制藥用水制備、儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)并確保污染風(fēng)險(xiǎn)得到控制。

       1.1 制藥用水的分類(lèi)

       對(duì)制藥用水的定義和用途，通常以藥典為準(zhǔn)，各國(guó)藥典對(duì)制藥用水通常有不同的定義、不同的用途規(guī)定。

       從使用角度分類(lèi)，制藥用水主要分為散裝水與包裝水兩大類(lèi)。散裝水特指制藥生產(chǎn)企業(yè)按相關(guān)生產(chǎn)工藝自制的制藥用水，例如，中國(guó)藥典認(rèn)可的散裝水包括純化水和注射用水；歐盟藥典認(rèn)可的散裝水包括散裝純化水、草藥提取用水和注射用水；美國(guó)藥典認(rèn)可的散裝水包括散裝純化水、血液透析用水和注射用水等。包裝水也稱(chēng)成品水，特指按制藥工藝生產(chǎn)的包裝成品水，例如，中國(guó)藥典收錄了滅菌注射用水；歐盟藥典收錄了包裝純化水和滅菌注射用水等；美國(guó)藥典收錄了抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、滅菌沖洗用水和滅菌純化水等多種產(chǎn)品水（表1）。

       表1 制藥用水的分類(lèi)

       滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑、注射劑的稀釋劑和檢測(cè)溶劑等。例如，在細(xì)菌內(nèi)毒素檢查過(guò)程中，檢查用水需使用內(nèi)毒素含量小于0.015EU/ml（用于凝膠法）或0.005EU/ml（用于光度測(cè)定法）且對(duì)內(nèi)毒素試驗(yàn)無(wú)干擾作用的滅菌注射用水。

       客觀來(lái)說(shuō)，制藥工藝過(guò)程中用到的各種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水并不僅僅局限于藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制藥用水還可分為藥典水與非藥典水兩大類(lèi)。

       藥典水特指被國(guó)家或組織收錄的制藥用水，而非藥典水特指未被藥典收錄，但可用于制藥生產(chǎn)的制藥用水，例如飲用水、軟化水、蒸餾水和反滲透水等。非藥典水至少要符合飲用水的要求，通常還需要進(jìn)行其他的加工以符合工藝要求，非藥典水中可能會(huì)包含一些用于控制微生物而添加的物質(zhì)，因而不必符合所有的藥典要求。有時(shí)，非藥典水會(huì)用其所采用的最終操作單元或關(guān)鍵純化工藝來(lái)命名，例如，反滲透水；在其他情況下，非藥典水可以用水的特殊質(zhì)量屬性來(lái)命名，例如，低內(nèi)毒素水。值得注意的是，非藥典水不一定比藥典水的質(zhì)量更差，事實(shí)上，如果應(yīng)用需要，非藥典水的質(zhì)量可能比藥典水的質(zhì)量更高。通過(guò)合理的說(shuō)明，非藥典水也可應(yīng)用到整個(gè)制藥操作中，包括生產(chǎn)設(shè)備的清洗、實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用，以及作為原料藥生產(chǎn)或合成的原料，但是，需要注意的是，藥典制劑的配制必須使用藥典水。無(wú)論是藥典水還是非藥典水，用戶均應(yīng)制定適宜的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的用途、產(chǎn)品本身的性質(zhì)以及對(duì)用戶潛在的危害來(lái)評(píng)估微生物在非無(wú)菌制劑中的重要性，并期望生產(chǎn)者根據(jù)所用制藥用水的類(lèi)型來(lái)制定適當(dāng)?shù)奈⑸飻?shù)量的警戒限和行動(dòng)限，這些限度的制定應(yīng)基于工藝要求和討論的系統(tǒng)的歷史記錄。

       1.2 水系統(tǒng)的組成

       制藥生產(chǎn)企業(yè)關(guān)心的制藥用水主要是原料水，即純化水、高純水和注射用水等。從功能角度分類(lèi)，制藥用水系統(tǒng)主要由制備單元和儲(chǔ)存與分配單元兩部分組成（圖1）；制藥用蒸汽系統(tǒng)主要由制備單元和分配單元兩部分組成。

       圖1 制藥用水系統(tǒng)的組成

       制備單元主要包括軟化水、純化水機(jī)、高純水機(jī)、蒸餾水機(jī)和純蒸汽發(fā)生器，其主要功能為連續(xù)、穩(wěn)定地將原水"凈化"成符合企業(yè)內(nèi)控指標(biāo)或藥典要求的制藥用水；儲(chǔ)存與分配單元主要包括儲(chǔ)存單元、分配單元和用點(diǎn)管網(wǎng)單元，其主要功能為以一定緩沖能力，將制藥用水輸送到所需的工藝崗位，滿足相應(yīng)的流量、壓力和溫度等需求，并維持制藥用水的質(zhì)量始終符合藥典要求。

       制藥用水極易滋生微生物，微生物指標(biāo)是其最重要的質(zhì)量指標(biāo)之一。在制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、驗(yàn)證、運(yùn)行和維護(hù)中需采取各種措施抑制其微生物的繁殖。鑒于制藥用水在制藥工業(yè)中既作為原料又作為清洗劑，且極易滋生微生物，各國(guó)藥典對(duì)制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和用途都有明確的定義和要求。制藥用水與產(chǎn)品直接接觸，其對(duì)藥品的質(zhì)量有著直接的影響，各個(gè)國(guó)家和組織的GMP將制藥用水的制備和儲(chǔ)存分配系統(tǒng)視為制藥生產(chǎn)的關(guān)鍵系統(tǒng)，對(duì)其設(shè)計(jì)、安裝、驗(yàn)證、運(yùn)行和維護(hù)等提出了明確要求。

       1.3 藥典標(biāo)準(zhǔn)

       藥典是一個(gè)國(guó)家記載藥品標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格的法典，一般由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局主持編纂、頒布實(shí)施，國(guó)際性藥典則由公認(rèn)的國(guó)際組織或有關(guān)國(guó)家協(xié)商編訂。到20世紀(jì)90年代初，世界上至少已有38個(gè)國(guó)家編訂了國(guó)家藥典，另外還有區(qū)域性藥典3種及世界衛(wèi)生組織編訂的《國(guó)際藥典》。藥品標(biāo)準(zhǔn)是藥品現(xiàn)代化生產(chǎn)和質(zhì)量管理的重要組成部分，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用和監(jiān)督管理部門(mén)共同遵循的法定依據(jù)，制定藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)加強(qiáng)藥品質(zhì)量的監(jiān)督管理、保證質(zhì)量、保障用藥安全有效、維護(hù)人民健康起著十分重要的作用。

       藥品質(zhì)量的內(nèi)涵包括三方面：真?zhèn)?、純度與品質(zhì)優(yōu)良度，三者的集中表現(xiàn)是使用中的有效性和安全性，因此，藥品標(biāo)準(zhǔn)一般包括以下內(nèi)容：法定名稱(chēng)、來(lái)源、性狀、鑒別、純度檢查、含量（效價(jià)或活性）測(cè)定、類(lèi)別、劑量、規(guī)格、貯藏、制劑等。純化水與注射用水是制藥生產(chǎn)過(guò)程中的重要原料，其質(zhì)量的優(yōu)劣將直接決定最終生產(chǎn)的藥品質(zhì)量，因此，各個(gè)國(guó)家或組織對(duì)其均有明確的規(guī)定。表2與表3列出了最新版中國(guó)藥典、歐洲藥典與美國(guó)藥典關(guān)于散裝純化水和散裝注射用水的不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

       備注：

       （1） 參見(jiàn)本章附錄一《GB 5749-2006生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。

       （2） 純化水TOC檢測(cè)法和易氧化物檢測(cè)法兩項(xiàng)可選做一項(xiàng)。

       （3） 散裝純化水電導(dǎo)率不符合散裝注射用水（0619）規(guī)定時(shí)，則根據(jù)5.20章節(jié)進(jìn)行元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

       表2散裝純化水的質(zhì)量對(duì)照表

       備注：（1）商業(yè)用途的散裝注射用水。

       表3散裝注射用水的質(zhì)量對(duì)照表

       1.4 中國(guó)藥典與制藥用水

       中國(guó)藥典（Chinese Pharmacopoeia，CP）的最新版本為2020年12月30日即將正式實(shí)施的2020版《中國(guó)藥典》。與2015 年版《中國(guó)藥典》一樣，2020年版《中國(guó)藥典》由四部組成，一部為中藥，二部為化學(xué)藥品，三部為生物制品，四部為通則和輔料標(biāo)準(zhǔn)。2020版《中國(guó)藥典》新增319種，修訂3177種，不再收載10種，品種調(diào)整合并4種，共收載品種5911種。一部中藥收載2711種，其中新增117種、修訂452種。二部化學(xué)藥收載2712種，其中新增117種、修訂2387種。三部生物制品收載153種，其中新增20種、修訂126種；新增生物制品通則2個(gè)、總論4個(gè)。四部收載通用技術(shù)要求361個(gè)，其中制劑通則38個(gè)（修訂35個(gè)）、檢測(cè)方法及其他通則281個(gè)（新增35個(gè)、修訂51個(gè)）、指導(dǎo)原則42個(gè)（新增12個(gè)、修訂12個(gè)）；藥用輔料收載335種，其中新增65種、修訂212種。

       中國(guó)藥典中所收載的制藥用水包括純化水、注射用水及滅菌注射用水，與2015版《中國(guó)藥典》相比，2020版《中國(guó)藥典》在制藥用水相關(guān)規(guī)定上沒(méi)有變化。

       2020版《中國(guó)藥典》純化水質(zhì)量應(yīng)符合二部中關(guān)于純化水的相關(guān)規(guī)定，純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或?qū)嶒?yàn)用水；可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用藥材的提取溶劑；口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑；非滅菌制劑用器具的精洗用水；也可用作為非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。純化水有多種制備方法，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)各生產(chǎn)環(huán)節(jié)、防止微生物污染、確保使用點(diǎn)的水質(zhì)。2020版《中國(guó)藥典》關(guān)于純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)如下內(nèi)容：

       純化水

       Chunhuashui

       Purified Water

       H2O 18.02

       本品為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水，不含任何添加劑。

       【性狀】 本品為無(wú)色的澄清液體；無(wú)臭。

       【檢査】 酸堿度 取本品10ml，加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10ml，加溴麝香草酚藍(lán)指示液5滴，不得顯藍(lán)色。

       硝酸鹽 取本品5ml置試管中，于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4ml與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，搖勻，緩緩滴加硫酸5ml，搖勻，將試管于50℃水浴中放置15分鐘，溶液產(chǎn)生的藍(lán)色與標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液［取硝酸鉀0.163g，加水溶解并稀釋至100ml，搖勻，精密量取1ml，加水稀釋成100ml，再精密量取10ml，加水稀釋成100ml，搖勻，即得（每1ml相當(dāng)于1μgNO3）］0.3ml，加無(wú)硝酸鹽的水4.7ml，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000 006%）。

       亞硝酸鹽 取本品10ml，置納氏管中，加對(duì)氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1→100）1ml與鹽酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，產(chǎn)生的粉紅色，與標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液［取亞硝酸鉀0.750g（按干燥品計(jì)算），加水溶解，稀釋至100ml，搖勻，精密量取1ml，加水稀釋成100ml，再精密量取1ml，加水稀釋成50ml，搖勻，即得（每1ml相當(dāng)于1μgNO2）］0.2ml，加無(wú)亞硝酸鹽的水9.8ml，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0. 000 002% )。

       氨 取本品50ml，加堿性碘 化 汞鉀試液2ml，放置15分鐘；如顯色，與氯化銨溶液（取氯化銨31.5mg，加無(wú)氨水適量使溶解并稀釋成1000ml）1.5ml，加無(wú)氨水48ml與堿性碘 化 汞鉀試液2ml制成的對(duì)照液比較，不得更深（0.000 03%）。

       電導(dǎo)率 應(yīng)符合規(guī)定（通則0681）。

       總有機(jī)碳 不得過(guò)0.50mg/L（通則0682）。

       易氧化物 取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高錳酸鉀滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分鐘，粉紅色不得完全消失。

       以上總有機(jī)碳和易氧化物兩項(xiàng)可選做一項(xiàng)。

       不揮發(fā)物 取本品100ml，置105℃恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遺留殘?jiān)坏眠^(guò)1mg。

       重金屬 取本品100ml，加水19ml，蒸發(fā)至20ml，放冷，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml與水適量使成25ml，加硫代乙酰胺試液2ml，搖勻，放置2分鐘，與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液,1.0ml加水19ml用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000 01%）。

       微生物限度 取本品不少于1ml，經(jīng)薄膜過(guò)濾法處理，采用R2A瓊脂培養(yǎng)基，30?35 ℃培養(yǎng)不少于5天，依法檢査（通則1105），1ml供試品中需氧菌總數(shù)不得過(guò)100cfu。

       R2A瓊脂培養(yǎng)基處方及制備

       酵母浸出粉 0.5g

       蛋白胨 0.5g

       酪蛋白水解物 0.5g

       葡萄糖 0.5g

       可溶性淀粉 0.5g

       磷酸氫二鉀 0.3g

       無(wú)水硫酸鎂 0.024g

       丙酮酸鈉 0.3g

       瓊脂 15g

       純化水 1000ml

       除葡萄糖、瓊脂外，取上述成分，混合，微溫溶解，調(diào)節(jié)pH值使加熱后在25 ℃的pH值為7.2±0.2，加人瓊脂，加熱溶化后，再加人葡萄糖，搖勻，分裝，滅菌。

       R2A瓊脂培養(yǎng)基適用性檢查試驗(yàn) 照非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢査：微生物計(jì)數(shù)法（通則1105）中"計(jì)數(shù)培養(yǎng)基適用性檢查"的胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基的適用性檢査方法進(jìn)行，試驗(yàn)菌株為銅綠假單胞菌和枯草芽孢桿菌。應(yīng)符合規(guī)定。

       【類(lèi)別】 溶劑、稀釋劑。

       【貯藏】 密閉保存。

       2020版《中國(guó)藥典》注射用水質(zhì)量應(yīng)符合二部中關(guān)于注射用水的相關(guān)規(guī)定，注射用水必須在抑制細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的條件下制備、儲(chǔ)存與分配。注射用水可作為配制注射劑、滴眼劑等無(wú)菌劑型的溶劑或稀釋劑，以及容器的精洗。為保證注射用水的質(zhì)量，應(yīng)減少原水中的細(xì)菌內(nèi)毒素，監(jiān)控蒸餾法制備注射用水的各生產(chǎn)環(huán)節(jié)并防止微生物的污染，應(yīng)定期清洗與消毒注射用水系統(tǒng)。注射用水的儲(chǔ)存方式應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，確保水質(zhì)符合質(zhì)量要求，例如，推薦用戶在70℃以上保溫循環(huán)。2020版《中國(guó)藥典》關(guān)于注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)如下內(nèi)容：

       注射用水

       Zhusheyong Shui

       Water for Injection

       本品為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。

       【性狀】 本品為無(wú)色的澄明液體；無(wú)臭。

       【檢査】 pH值 取本品100ml，加飽和氯化鉀溶液0.3ml，依法測(cè)定（通則0631），pH值應(yīng)為5.0?7.0。

       氨 取本品50ml，照純化水項(xiàng)下的方法檢査，但對(duì)照用氯化銨溶液改為1.0ml，應(yīng)符合規(guī)定（0.000 02% ) 。

       硝酸鹽與亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物與重金屬 照純化水項(xiàng)下的方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

       細(xì)菌內(nèi)毒素 取本品，依法檢查（通則1143），每1ml中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.25EU。

       微生物限度 取本品不少于100ml，經(jīng)薄膜過(guò)濾法處理，采用R2A瓊脂培養(yǎng)基，30?35 ℃培養(yǎng)不少于5天，依法檢査（通則1105），100ml供試品中需氧菌總數(shù)不得過(guò)10cfu。

       R2A瓊脂培養(yǎng)基處方、制備及適用性檢查試驗(yàn)照純化水項(xiàng)下的方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

       【類(lèi)別】 溶劑。

       【貯藏】 密閉保存。

       2020版《中國(guó)藥典》滅菌注射用水質(zhì)量應(yīng)符合二部中關(guān)于滅菌注射用水的相關(guān)規(guī)定，中國(guó)藥典滅菌注射用水不含任何添加劑，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑，其質(zhì)量符合中國(guó)藥典關(guān)于滅菌注射用水的相關(guān)規(guī)定。滅菌注射用水灌裝規(guī)格應(yīng)適應(yīng)臨床需要，避免大規(guī)格、多次使用造成的污染。2020版《中國(guó)藥典》關(guān)于滅菌注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)如下內(nèi)容：

       滅菌注射用水

       Miejun Zhusheyong Shui

       Sterile Water for Injection

       本品為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。

       【性狀】 本品為無(wú)色的澄明液體；無(wú)臭。

       【檢査】 pH值 取本品100ml，加飽和氯化鉀溶液0.3ml，依法測(cè)定（通則0631），pH值應(yīng)為5.0?7.0。

       氯化物、硫酸鹽與鈣鹽 取本品，分置三支試管中，每管各50ml，第一管中加硝酸5滴與硝酸銀試液1ml，第二管中加氯化鋇試液5ml，第三管中加草酸銨試液2ml，均不得發(fā)生渾濁。

       二氧化碳 取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氫氧化鈣試液25ml，密塞振搖，放置，1小時(shí)內(nèi)不得發(fā)生渾濁。

       易氧化物 取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高錳酸鉀滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分鐘，粉紅色不得完全消失。

       硝酸鹽與亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、不揮發(fā)物、重金屬與細(xì)菌內(nèi)毒素 照注射用水項(xiàng)下的方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

       其他應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（通則0102）。

       【類(lèi)別】 溶劑、沖洗劑。

       【規(guī)格】 （1）1ml （2）2ml （3）3ml （4）5ml （5）10ml （6）20ml （7）50ml （8）500ml （9）1000ml （10）3000ml（沖洗用）

       【貯藏】 密閉保存。

       1.5 中國(guó)GMP與制藥用水

       《中國(guó)GMP》（2010版）在"第五章 設(shè)備"的第六節(jié)中對(duì)制藥用水有明確的規(guī)定，具體如下：

       第九十六條　制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國(guó)藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。

       第九十七條　水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。

       第九十八條　純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無(wú)毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。

       第九十九條　純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

       第一百條　應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。

       第一百零一條　應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。

       在《中國(guó)GMP》（2010版）"附錄一 無(wú)菌藥品"中，對(duì)制藥用水細(xì)菌內(nèi)毒素的監(jiān)測(cè)要求如下：

       第五十條 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。

       • 與《中國(guó)GMP》（1998版）相比，《中國(guó)GMP》（2010版）對(duì)制藥用水的要求更加接近歐盟GMP對(duì)制藥用水的要求，新版藥典采用更科學(xué)的方法來(lái)檢測(cè)水質(zhì)質(zhì)量，引入電導(dǎo)和TOC等國(guó)外流行的檢測(cè)指標(biāo)。同時(shí)，《中國(guó)GMP》（2010版）采用"過(guò)程控制"分析理念，強(qiáng)調(diào)純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生，取消了對(duì)制藥用水運(yùn)行溫度的強(qiáng)制約束；另外，《中國(guó)GMP》（2010版）建議采用便于趨勢(shì)分析的方法保存數(shù)據(jù)，如制藥用水的電導(dǎo)、TOC、溫度和微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等，強(qiáng)調(diào)自動(dòng)化控制與記錄等方法的重要性，強(qiáng)調(diào)文件系統(tǒng)和整個(gè)系統(tǒng)的可追溯性。與此同時(shí)，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《GB 50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范》與《水系統(tǒng)GMP實(shí)施指南（2010版）》等行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)也為中國(guó)制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造、調(diào)試、驗(yàn)證與維護(hù)提供了技術(shù)參考與法規(guī)建議。?

       第2節(jié) 作者簡(jiǎn)介

       張功臣

       2020版中國(guó)藥典制藥用水課題組專(zhuān)家

       中國(guó)**行業(yè)協(xié)會(huì)設(shè)備與材料分會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)

       中國(guó)政府節(jié)能創(chuàng)新型制藥裝備及水處理發(fā)展顧問(wèn)

       張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，畢業(yè)于武漢工程大學(xué)與華中科技大學(xué)，致力于推動(dòng)中國(guó)醫(yī)藥健康與水處理行業(yè)的科學(xué)發(fā)展，服務(wù)人類(lèi)健康，現(xiàn)為中國(guó)政府節(jié)能創(chuàng)新型制藥裝備及水處理發(fā)展顧問(wèn)，2020版中國(guó)藥典通則0261制藥用水課題組專(zhuān)家，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范》編委，制藥用水與生物工藝系統(tǒng)"疑難雜癥"資深診斷分析師，全國(guó)大學(xué)生制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽委員會(huì)專(zhuān)家，國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）水與蒸汽系統(tǒng)課題培訓(xùn)專(zhuān)家，國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局檢查員培訓(xùn)專(zhuān)家，中國(guó)**行業(yè)協(xié)會(huì)設(shè)備與材料分會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)，山東省醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)GMP評(píng)估專(zhuān)家，蒲公英特約撰稿人，E藥研發(fā)特約培訓(xùn)專(zhuān)家。

       參與編寫(xiě)了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范》，組織編寫(xiě)了《制藥用水系統(tǒng)》《Pharmaceutical Water Systems》《制藥流體工藝實(shí)施手冊(cè)》《制藥除銹工藝實(shí)施手冊(cè)》等專(zhuān)業(yè)著作，作為編者編寫(xiě)了《制藥工程工藝設(shè)計(jì)》《綠色制藥技術(shù)》《藥物制劑過(guò)程裝備與工程設(shè)計(jì)》《制藥工藝驗(yàn)證實(shí)施手冊(cè)》和《制藥潔凈室微生物控制》等多部教材書(shū)籍，并參與編寫(xiě)了全國(guó)高等學(xué)校制藥工程專(zhuān)業(yè)規(guī)劃教材《化工制圖》、《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范教程》和《制藥設(shè)備與工藝》等。

       中國(guó)最早認(rèn)知并開(kāi)發(fā)除銹再鈍化服務(wù)的制藥工程專(zhuān)家。主要研究領(lǐng)域?yàn)橹扑幱盟c生物工藝系統(tǒng)，在生物單抗、蛋白類(lèi)藥物、重組人胰島素、胰島素類(lèi)似物、人用**、獸用**、血液制品、無(wú)菌制劑和制藥用水系統(tǒng)等方面有著豐富經(jīng)驗(yàn)，組織設(shè)計(jì)與實(shí)踐的國(guó)內(nèi)外制藥用水、無(wú)菌與生物制品類(lèi)的項(xiàng)目超1200個(gè)。組織設(shè)計(jì)并實(shí)踐的無(wú)菌與生物制藥項(xiàng)目包括上海生物所、蘭州生物所、金賽生物、友博生物、康弘生物、藥明康德、成都生物所、信達(dá)生物、齊魯生物、華蘭生物、通化東寶、健亞生物、申聯(lián)生物、上海君實(shí)生物、宜都東陽(yáng)光、天士力藥業(yè)、湖州特瑞斯、萊氏血制、復(fù)宏漢霖、凱茂生物、仁會(huì)生物、勃林格英格翰、天壇生物、衛(wèi)武光明生物、榮昌生物、邁百瑞生物、普羅吉生物、新昌藥業(yè)、海正藥業(yè)、華海藥業(yè)、人福藥業(yè)、馬應(yīng)龍藥業(yè)、揚(yáng)子江海岸、哈藥總廠、南京奧賽康藥業(yè)、南京先聲藥業(yè)、美國(guó)寶潔、英國(guó)利杰時(shí)等。