金筆獎 | 制藥用水之GMP條款第九十六條的科學解析

制藥用水之GMP條款第九十六條的科學解析

科學的方向修正從正確認知制藥用水開始

      【前言】

       制藥用水系統(tǒng)，很可能是中國全行業(yè)同仁們認為最為健康的一個制藥生產(chǎn)配套系統(tǒng)，而我卻在十幾年不斷地探索與實踐后，發(fā)現(xiàn)了一些不一樣的認知。

       水是維持人體生命的重要元素，它是人體體液的主要組成部分，也是構成細胞、組織液、血漿與器官的重要物質(zhì)。2006年底，中國衛(wèi)生部會同各有關部門完成了對1985年版《生活飲用水衛(wèi)生標準》的修訂工作，并正式頒布了新版《生活飲用水衛(wèi)生標準》（GB5749-2006），規(guī)定自2007年7月1日起生效。由于中國地域廣闊，各地具體情況不同，從2012年7月1日起，《生活飲用水衛(wèi)生標準》將在全國強制實施，飲用水監(jiān)測指標將從1985年版的35項提高到2006年版的106項。

       生活飲用水衛(wèi)生標準是從保護人群身體健康和保證人類生活質(zhì)量出發(fā)，對飲用水中與人群健康的各種因素（物理、化學和生物），以法律形式作的量值規(guī)定，以及為實現(xiàn)量值所作的有關行為規(guī)范的規(guī)定，經(jīng)國家有關部門批準，以一定形式發(fā)布的法定衛(wèi)生標準。生活飲用水衛(wèi)生標準包括法定的量的限值與法定的行為規(guī)范兩大部分，其中，法定的量的限值指為保證生活飲用水中各種有害因素不影響人群健康和生活質(zhì)量的法定的量的限值；法定的行為規(guī)范指為保證生活飲用水各項指標達到法定量的限值，對集中式供水單位生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)的法定行為規(guī)范。

       【科學認知制藥用水】

       制藥用水是制藥生產(chǎn)過程的重要原料，參與了整個生產(chǎn)工藝過程，包括原料生產(chǎn)、分離純化、成品制備、洗滌過程、清洗過程和消毒過程等。因此，在制藥生產(chǎn)過程中，制藥用水系統(tǒng)是至關重要的組成部分，值得慶幸的是，我國制藥行業(yè)已經(jīng)有不少同仁開始真正意識到"制藥用水是制藥生產(chǎn)過程的重要原料"這句話的真實價值。

       制藥用水指制藥工藝過程中用到的各種質(zhì)量標準的水。很多人把制藥用水片面的理解為藥典項下的純化水與注射用水兩種水，實際上這種片面的認知將帶來一系列的行業(yè)發(fā)展方向問題。理論上來說，制藥用水是一系列類型水的總稱，它屬于面的范疇，肯定包含那些被大家公知且收錄到藥典的原料或產(chǎn)品，例如藥典純化水或藥典注射用水（點的范疇），但這還遠遠不夠，因為兩三個點不可能組成一個面。

       認知偏差是看上去最漫不經(jīng)心、無傷大雅，但卻是最致命的一種行業(yè)發(fā)展傷害，它就如中國制藥用水系統(tǒng)的慢性病一樣，不斷地蠶食并傷害健康的制藥用水系統(tǒng)，當我提出這些認知觀點時，往往還會迎來很多人的各種不認同或不理解，我理解每個人站的立場不一樣，接觸的知識面深度不一樣，因此，對新的認知思考后得到的反應也不一樣。

       比較科學的制藥用水分類方法為：（1）飲用水，它屬于國家層面的強制質(zhì)量標準；（2）非藥典水，它屬于企業(yè)或集體層面的個性化內(nèi)控質(zhì)量標準，例如工業(yè)園區(qū)；（3）藥典水，它屬于國家制藥行業(yè)藥典層面的強制質(zhì)量標準。同時，制藥用水還分為散裝水與包裝水兩大類。因為認知上的偏差，制藥行業(yè)普遍習慣并毫無爭議性的使用散裝制藥用水用于藥品生產(chǎn)，如何確保散裝制藥用水始終符合其質(zhì)量標準是制藥用水系統(tǒng)的質(zhì)量研究核心。

       如下一些觀點是筆者個人對于中國制藥用水GMP條款的一些解析，或許會給您帶來一些不一樣的思考。

       【科學解析第九十六條】

       第九十六條 制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。

       張功臣解析：制藥用水指制藥工藝過程中用到的各種質(zhì)量標準的水。制藥用水不能等同于藥典純化水＋藥典注射用水，這種局限的認知已經(jīng)極大的限制我國對制藥用水的使用與創(chuàng)新。

       （1）制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標準及相關要求。這句話表述相對比較合理，它強調(diào)了企業(yè)需結合藥品生產(chǎn)的工藝用途來合理選擇制藥用水，例如，固體制劑車間的終淋用水和最終配料用水需使用藥典純化水，凍干制劑車間的終淋用水和最終配料用水需使用藥典注射用水，上述觀點應該沒有任何爭議，它也是各個國家或地區(qū)一直強調(diào)的質(zhì)量控制標準。但如下觀點或許需要大家一起來參與討論：

       1、第九十六條只強調(diào)了"終淋用水和最終配料用水"要符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標準及相關要求，并沒有強調(diào)前處理部分的制藥用水（如洗手、CIP預沖洗、潔具等）一定要滿足藥典要求，企業(yè)可以采用飲用水或者非藥典水來實施。

       2、個人推薦制藥用水是一個面的概念，它應該是由多條整線來組成，同時，這條整線上分為散裝制藥用水與包裝制藥用水兩條射線，這條整線由多個點組成，企業(yè)可以選擇散裝制藥用水、也可以選擇包裝制藥用水用于工藝生產(chǎn)。個人推崇的比較科學的分類方法為"制藥用水（面）＝飲用水（單條線）＋藥典水（可以是多條線）＋非藥典水（可以是多條線）"比較合理，其中飲用水這條線是質(zhì)量標準，而自來水＝散裝飲用水，瓶裝/桶裝水＝包裝飲用水。

       3、我國需廣泛鼓勵企業(yè)采用包裝制藥用水替代散裝制藥用水，否則，制藥行業(yè)的能源與資源浪費將繼續(xù)進行。藥典純化水與藥典注射用水是另外兩條大家家喻戶曉的有明確質(zhì)量標準的線，因為我國藥典僅收錄了"純化水"（嚴格意義為藥典散裝純化水）這一個點，導致大家一直沒法理解藥典純化水應該是一條線，例如，歐洲藥典收錄有散裝純化水、血液透析用水（另外一種藥典散裝純化水，其內(nèi)毒素有特殊要求）和包裝純化水，美國藥典收錄有滅菌純化水和多種包裝注射用水，這些都是包裝水的范疇，它們是對企業(yè)使用制藥用水的有力補充，也非常完 美的解釋了藥典純化水（線）＝藥典散裝純化水（射線，可以由多個點組成，例如歐洲藥典收錄了2個點，散裝純化水bulk PW與血液透析用水）＋藥典散裝純化水(射線，可以由多個點組成，例如歐洲藥典收錄了一個點，包裝純化水package PW)。在我國，包裝飲用水完全可以用于需要飲用水的工藝崗位（尤其是那些想用飲用水但直供水又達不到的工藝場合）；同時，中國藥典收錄了滅菌注射用水這一中包裝注射用水，它有一個明文規(guī)定是3000L規(guī)格可以用于沖洗，這是我國藥典直接鼓勵包裝制藥用水可用于工藝生產(chǎn)環(huán)節(jié)的體現(xiàn)；可惜的是，我國藥典沒有收錄藥典包裝純化水，結果導致很多小型的企業(yè)都需要被動安裝復雜而龐大的純化水系統(tǒng)，而無法向國外企業(yè)那樣去市場上采購這個重要的原料，這尤其是給研發(fā)型企業(yè)帶來了非常大的困擾，純化水系統(tǒng)的初期投資、管理與運行成本變相增加了企業(yè)負擔。

       4、非藥典水可以是多條不同質(zhì)量標準的線，例如，行業(yè)內(nèi)可以通過民間組織或企業(yè)自身定義出來公認的"反滲透水、軟化水等"質(zhì)量標準，這個工作對中國制藥行業(yè)非常重要，這個質(zhì)量標準可以由民間機構、企業(yè)或者地方組織來溝通確認，但前提是必須高于飲用水質(zhì)量標準，我非常欣賞國外類似ISPE這樣的民間組織能起草一些行業(yè)公認的規(guī)范或標準，雖然它不是國家強制法規(guī)，但也會得到全行業(yè)的普遍接受。因為中國不鼓勵非藥典水的應用，同時中國又沒有真正的散裝飲用水，絕大多數(shù)企業(yè)都選擇了需要投入大量人力物力財力去采購并驗證的藥典散裝純化水作為預沖洗用水，而在歐美，無菌或生物制品車間可以采用"飲用水＋注射用水"或"非藥典水＋注射用水"等多種柔性模式，如果我國制藥行業(yè)也能發(fā)起一番討論，制定出符合我國國情的類似"反滲透水、軟化水等"行業(yè)質(zhì)量標準及監(jiān)控手段，將極大地釋放制藥企業(yè)壓力與行業(yè)發(fā)展活力。

       5、我們不能因為抵達企業(yè)或家庭門口的直供水不滿足飲用水標準而否定"自來水"這個術語，自來水就是散裝飲用水，目前，國家建設部也在加緊解決國家飲用水工程，這肯定需要時間，如果最后"一百米"達不到飲用水標準（備注：一百米僅為筆者的一個形象比喻），企業(yè)或地方組織有責任將其凈化為飲用水，國家肯定已經(jīng)解決了諸多重金屬污染等問題，或許需要解決的主要是微生物問題，這本身的凈化代價并不大。這個道理同樣適用于"保健品"這個中性的術語，我們不能因為歷史發(fā)展中出現(xiàn)的問題而給它們貼上否定的標簽，或許幾十年后，我們的后人會更加清晰地定義并認識"自來水"與"保健品"這兩個術語它本身是中性的。下表為一個關于企業(yè)飲用水來源的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，本次問卷調(diào)查通過郵箱、微信、電話等渠道共收到有效問卷400多份，一共涵蓋制藥企業(yè)超過300多家，調(diào)查表明，中國有81.3％的制藥企業(yè)采用自來水廠直供水用作制藥用水的原水。不少企業(yè)將"直供水"直接用于藥品生產(chǎn)是非常危險且有風險的，哪怕是中藥飲片清洗也屬于制藥工藝，因為這違反了"制藥用水至少應當采用飲用水"的相關規(guī)定。

       【補充知識點：飲用水與自來水】

       制藥用水至少應當采用飲用水。飲用水是指可以不經(jīng)額外凈化處理、可直接供給人體飲用的水。飲用水可采用混凝、沉淀、澄清、過濾、軟化、消毒、去離子等物理、化學或物理化學的方法進行制備，用于減少水中特定的無機物和有機物，飲用水常規(guī)處理工藝的主要去除對象是水源中的懸浮物、膠體物和病原微生物等。飲用水分為散裝飲用水與包裝飲用水，散裝飲用水包括由用戶自行取用的天然泉水、井水、河水和湖水，或者由飲用水輸送裝置輸送到用戶端的管道直飲水；包裝的飲用水有瓶裝水（例如礦泉水、純凈水）與桶裝水等形式。

       自來水是指通過自來水處理廠凈化、消毒后生產(chǎn)出來的符合相應標準的供人們生活、生產(chǎn)使用的水。生活用水主要通過水廠的取水泵站汲取江河湖泊及地下水，地表水，由自來水廠按照《國家生活飲用水相關衛(wèi)生標準》，經(jīng)過沉淀、消毒、過濾等工藝流程的處理，最后通過配水泵站輸送到各個用戶。

       很多人可能會覺得自來水本身就是與飲用水有著不同質(zhì)量屬性的水，允許自來水達不到飲用水標準，這本身就是一個行業(yè)認知誤區(qū)。很明顯，如果按照自來水的名詞解釋和質(zhì)量控制要求，自來水本身就屬于散裝飲用水，它具有管道直飲水的特性。類似純化水系統(tǒng)一樣，自來水系統(tǒng)同樣具有制備、儲存與分配單元操作，并最后通過輸送泵輸送到各個用戶，其用水點水質(zhì)必須滿足國家強制規(guī)定的《生活飲用水衛(wèi)生標準》（GB5749-2006）?？上У氖牵c制藥行業(yè)藥典水（散裝純化水、散裝注射用水）已經(jīng)達到的認知水平及普及程度不同，目前，除了中國香港等少數(shù)地區(qū)外，因為環(huán)境污染與市政管網(wǎng)建設等諸多原因，截至到2019年，中國絕大部分地區(qū)的自來水還無法實現(xiàn)真正意義上的直接被飲用，而其106項質(zhì)量檢測指標的國家強制規(guī)定也加劇了企業(yè)或個人去自建飲用水系統(tǒng)的困難，這個客觀現(xiàn)狀不僅是我國普通大眾健康飲水的一個障礙，也成了制藥行業(yè)科學發(fā)展與節(jié)能減排的阻力。需要注意的是，并不是國家市政管網(wǎng)供過來的水系統(tǒng)就是自來水系統(tǒng)的全部范疇，自來水作為散裝飲用水，它并沒有強制要求必須是政府部門的全部責任。結合市政管網(wǎng)系統(tǒng)，企業(yè)采用終端預處理工藝來實現(xiàn)飲用水質(zhì)量，它本身也是一種符合規(guī)定的散裝飲用水系統(tǒng)設計，這個認知我們也需要去修正。

       眾所周知，任何現(xiàn)象都需要歷史地看待，我國老一代制藥前輩們將歐美先進理念帶回到中國已經(jīng)非常不易，新一代制藥同仁們有責任將它理解透徹并實現(xiàn)科學發(fā)展。所有事務的變化過程都是先有認知，然后是共鳴，最后是變革，任何違背這個發(fā)展規(guī)律的一刀切運動都是不科學的。因此，我們不能奢望今天的一個新的認知，就能引起明天快速發(fā)生一個翻天覆地的行業(yè)變革，但我們堅信，只要能得到全行業(yè)認知與共鳴，這個變革就會越早到來，它或許需要5年，需要10年，或許需要20年，這取決于整個行業(yè)認知的共鳴程度及改革的決心。未來，我們相信，中國藥典的純化水與注射用水標準變革肯定會更加健康，這將是全行業(yè)制藥同仁的共同智慧，只要認知上不發(fā)生方向性的偏差，這個變革就不會遙遠。

       質(zhì)量源于設計，風險源于認知，認知修正方向，方向引領未來。我堅信，正確的方向是那個能實現(xiàn)巨大能量的帶來整個行業(yè)節(jié)能減排效應的導 火 索，或許，當我們充分認知這些行業(yè)誤區(qū)并在10－20年實現(xiàn)法規(guī)層面的徹底變革后，每年全國制藥用水系統(tǒng)能為國家節(jié)省的直接能耗會超過成百上千億元人民幣，雖然這并不是輕易能實現(xiàn)的，肯定會有很多人擔心這種變化帶來的各種不適與沖擊，但我們制藥人一定有這個夢想，去推動它的實現(xiàn)，因為它是更加健康的發(fā)展方向，這些節(jié)省下來的資金將可以用于制藥用水行業(yè)更加健康的發(fā)展用途。

       【作者簡介】

       張功臣，制藥行業(yè)專家，制藥用水系統(tǒng)"疑難雜癥"資深診斷分析師，資深GMP合規(guī)性及工程設計咨詢專家。全國大學生制藥工程設計競賽委員會專家，國際制藥工程協(xié)會（ISPE）水與蒸汽系統(tǒng)課題培訓專家，國家藥品監(jiān)督管理局檢查員培訓專家，中國藥典通則0261制藥用水課題組專家，國家標準《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設計規(guī)范》編委。主持編寫并出版了《制藥用水系統(tǒng)》、《Pharmaceutical Water Systems》、《制藥流體工藝實施手冊》與《制藥除銹工藝實施手冊》等多部專業(yè)書籍；在生物單抗、蛋白類藥物、重組人胰島素、胰島素類似物、人用**、獸用**、血液制品、無菌制劑和制藥用水系統(tǒng)等方面有著非常豐富的經(jīng)驗，組織設計與實踐過上千個高端無菌制劑與生物制品企業(yè)的制藥用水項目。

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