警惕：被資本干擾的臨床試驗(yàn)

       讓臨床試驗(yàn)脫離藥企的影響，能實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥救人的本質(zhì)嗎？

       如果企業(yè)的一項(xiàng)**臨床試驗(yàn)公布，94%的受試者表現(xiàn)出總體免疫反應(yīng)，那么股票會(huì)跌還是會(huì)漲？

       Inovio面臨的結(jié)果是，當(dāng)天收盤時(shí)下跌15%。

       盡管Inovio認(rèn)定結(jié)果是積極樂觀的，但投資者們卻似乎認(rèn)為這些信息不足以證明**有效。因?yàn)楣嬷袥]有提供"中和抗體"的詳細(xì)信息，甚至分析師Keith Speights 認(rèn)為，"其他研究表明，33-40%恢復(fù)期患者體內(nèi)中和抗體低于可檢測(cè)水平，而Inovio可能在試圖有意無意淡化其重要性。"

       這可能是近期相對(duì)明顯的一個(gè)案例，事關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公正與權(quán)威性。藥物在上市前會(huì)做一系列的試驗(yàn)，但這些數(shù)據(jù)可能會(huì)有誤導(dǎo)性，因?yàn)樗幤罂赡軙?huì)干擾數(shù)據(jù)的解讀。

       一、信任危機(jī)

       近日，一本關(guān)于醫(yī)學(xué)和藥學(xué)關(guān)系的書籍引發(fā)關(guān)注，書名《The Illusion of Evidence-Based Medicine: Exposing the Crisis of Credibility in Clinical Research》，如果翻譯成中文，可能是《循證醫(yī)學(xué)的信任危機(jī)》（以下簡(jiǎn)稱《循》）。

       Nuture為此發(fā)布了書評(píng)"藥物、金錢和誤導(dǎo)性證據(jù)"。

       這并不是唯一一本探討醫(yī)藥行業(yè)腐敗的書籍，但該書提出了一個(gè)新穎的觀點(diǎn)，既然藥企會(huì)通過各種方式去干擾臨床試驗(yàn)，那么改變現(xiàn)有的臨床程序，讓試驗(yàn)和藥企分離，是不是可以讓制藥商免除信任危機(jī)？

       在目前尋找COVID-19治療方法和**的競(jìng)賽中，經(jīng)過國(guó)家批準(zhǔn)的制藥企業(yè)獲得了社會(huì)各界更多的關(guān)注。而該書提醒我們不要抱太大希望，因?yàn)椴⒎敲考宜幤蠖贾档眯湃?。盡管藥物**在上市前必須經(jīng)過臨床試驗(yàn)，而且臨床試驗(yàn)遵循的循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)出現(xiàn)很久，但已經(jīng)有很多書籍都提到過循證醫(yī)學(xué)的局限性。尤其是當(dāng)臨床科學(xué)與制藥行業(yè)的追逐利潤(rùn)摻雜在一起時(shí)，循證醫(yī)學(xué)這種科學(xué)方法會(huì)被破壞掉，比如通過對(duì)負(fù)面數(shù)據(jù)的選擇性屏蔽。

       因?yàn)樵摃鴥?nèi)容揭示的藥企內(nèi)幕過于敏感，作者甚至擔(dān)心那些大型出版社會(huì)要求做出修改，所以他們選擇了一家小型的獨(dú)立出版社合作，盡可能避免與制藥行業(yè)有關(guān)的學(xué)術(shù)出版商打交道。公平地說，主流出版商也發(fā)表過類似的文章；其中包括《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine）前主編馬西婭·安吉爾（Marcia Angell）的《制藥業(yè)的真相》（The Truth About The Drug Companies，2004），以及激進(jìn)的臨床流行病學(xué)家本·戈達(dá)克（Ben Goldacre）的《壞醫(yī)藥》（Bad Pharma，2012）。

       二、殘酷現(xiàn)狀

       《循》的作者朱雷迪尼和麥克亨利說，盡管關(guān)于醫(yī)藥行業(yè)腐敗的書籍多有問世，但自從這些作品出版以來，行業(yè)幾乎沒有什么變化。學(xué)術(shù)界仍然不斷有人會(huì)為那些制藥公司撰寫論文，以換取不菲的報(bào)酬。甚至這些醫(yī)藥公會(huì)向期刊施壓，要求它們發(fā)表論文；在這些論文、數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，再要求監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)藥品。醫(yī)藥公司可能控制著醫(yī)藥界的各個(gè)角落，兩人甚至將這些黑幕行為稱之為"有組織犯罪"。

       當(dāng)然，也有一本書《致命藥物與有組織犯罪》（Deadly Medicines and Organised Crime），對(duì)這些事情做出過分析。

       朱雷迪尼和麥克亨利近距離目睹了這些做法，并花了十多年來仔細(xì)研究制藥公司公布的文件。 調(diào)查的結(jié)果是："循證醫(yī)學(xué)的完整性已經(jīng)危在旦夕。"

       三、循證醫(yī)學(xué)

       "循證醫(yī)學(xué)"是20世紀(jì)90年代早期被提出的，本意是杜絕盲目遵循官方公布的治療方案，通過系統(tǒng)的臨床觀察，尋求確切有效的方法，作為治療依據(jù)；應(yīng)用最多的數(shù)據(jù)，通過嚴(yán)謹(jǐn)、明確的方法評(píng)估，來保證對(duì)病人的救助決策可行性。已經(jīng)取得了驚人的成功，例如治療高血壓以降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，以及個(gè)性化的肝癌治療。

       但循證醫(yī)學(xué)并不是完美的，雖然改變了經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)不完善性。其確切效果卻往往滯后，因此無法讓人信服；試驗(yàn)病例數(shù)必須足夠多才有意義，而且個(gè)例可能與共性數(shù)據(jù)有矛盾，因此找到的依據(jù)甚至相互沖突；當(dāng)一些新方案公布出好的療效后，可能隨后會(huì)出現(xiàn)更多類似陽性的論文報(bào)告，因而存在"研究偏倚"和"發(fā)表偏倚"。

       因此《循》作者警告說，數(shù)據(jù)證據(jù)的扭曲會(huì)威脅到真正的臨床意義，并有可能進(jìn)一步削弱公眾對(duì)醫(yī)學(xué)的信任度，尤其表現(xiàn)在對(duì)**的不信任日益增加。

       四、冰山一角

       帕羅西汀和艾司西酞普蘭是現(xiàn)在兩種常見的抗抑郁藥，當(dāng)初都獲得了FDA的批準(zhǔn)。最開始的出版物認(rèn)為，在兒童和青少年中使用此藥物是安全有效的。

       但《循》作者在2015年分析了臨床報(bào)告后發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀對(duì)于患有嚴(yán)重抑郁癥的青少年是無效的，甚至還會(huì)增加自殺等傷害的風(fēng)險(xiǎn)。而且西酞普蘭報(bào)告中（艾司西酞普蘭是其變體）一些數(shù)據(jù)和描述可能被刻意省略了，這樣看來，其有效性似乎并不比安慰劑更好。涉事的公司事后都承認(rèn)，他們操縱了安全性和有效性數(shù)據(jù)，并支付了巨額罰款。

       目前這兩種藥的藥物總論中，都已提及可能會(huì)增加青少年自殺風(fēng)險(xiǎn)。特別提示：本段只是羅列事實(shí)描述，不代表干擾任何藥用治療方式，任何藥物都可能存在不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生會(huì)做出評(píng)估，請(qǐng)勿過度擔(dān)憂。

       所有的臨床試驗(yàn)報(bào)告，必須是原始數(shù)據(jù)才有意義。但醫(yī)藥公司只有在被迫的情況下才會(huì)交出原始的數(shù)據(jù)，通常是在訴訟過程中（他們甚至為此做了預(yù)算）。當(dāng)然已經(jīng)有人試圖使這一過程更加透明，例如強(qiáng)制要求臨床試驗(yàn)的預(yù)注冊(cè)，但這些數(shù)據(jù)并不對(duì)普通民眾開放。因此作者認(rèn)為，這些暴露出來的案例只是冰山一角。

       五、有意為之

       作者們一致認(rèn)為，隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)是檢驗(yàn)藥物的最佳方法。用波普爾的話說，每一個(gè)科學(xué)理論都應(yīng)該先假設(shè)治療方式無效，而后通過數(shù)據(jù)來擊破無效假設(shè)。堅(jiān)持這一原則，研究人員或許永遠(yuǎn)不能肯定一種療法是有效的，但他們可以肯定其無效性。

       然而制藥公司可以通過設(shè)計(jì)方案來保證積極的結(jié)果，或是改變一個(gè)消極的結(jié)果，使得盡量避免陰性結(jié)果。

       在其他書籍中曾提到過一系列這類操作，比如新藥的臨床試驗(yàn)本身應(yīng)該考慮比舊藥更有價(jià)值，但現(xiàn)實(shí)是有些藥企會(huì)以安慰劑作為對(duì)照，以比安慰劑更有效作為依據(jù)。這其實(shí)是側(cè)面避免了新藥和舊藥的對(duì)比，潛在的道理是"藥企無法保證新藥比舊藥更有臨床價(jià)值"。

       但一種新藥會(huì)有專利保護(hù)期，在這個(gè)階段擁有更高的自主定價(jià)權(quán)，會(huì)給企業(yè)帶來更高的收益。有的企業(yè)為了保障新藥上市后，占據(jù)更高的市場(chǎng)份額甚至?xí)孕型．a(chǎn)同種治療領(lǐng)域的舊藥。很遺憾監(jiān)管部門只有權(quán)決定藥品何時(shí)上市，卻無法讓藥品延遲退市。然而新藥并非都是真正的新藥，在專利到期前，甚至可以通過改變一個(gè)沒有實(shí)際意義的分子結(jié)構(gòu)來重新獲取專利權(quán)。這種投機(jī)行為，可以讓企業(yè)不必冒著巨大的投資風(fēng)險(xiǎn)去研制，而是快速得到利潤(rùn)。

       六、臨床獨(dú)立

       《循》作者提到的波普爾證偽思想經(jīng)常受到批評(píng)，批評(píng)家們說，理論從來沒有被真正地證偽過，只是被證明比其他理論錯(cuò)誤得少。但波普爾提供了回歸臨床試驗(yàn)本身的完整性標(biāo)準(zhǔn)。確保這一點(diǎn)的唯一途徑是實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)獨(dú)立化，由公共衛(wèi)生系統(tǒng)獨(dú)立機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗(yàn)，避免企業(yè)從中干擾。

       但這種花錢的事只有在政府支持下才能奏效，目前看來似乎難以實(shí)現(xiàn)。然而，臨床試驗(yàn)獨(dú)立化的模型確實(shí)存在。意大利米蘭的馬里奧·內(nèi)格里藥理學(xué)研究所，至今已經(jīng)開展獨(dú)立臨床試驗(yàn)六十多年。所以，并非政府機(jī)構(gòu)無法做到這一點(diǎn)。

       疫情之下，病人需要治療，民眾需要**，這種獨(dú)立臨床的制度顯得尤為重要。"當(dāng)那些沒有受傷的人和受傷的人一樣憤怒的時(shí)候，就會(huì)有正義。"或許這是改變醫(yī)藥臨床制度的一個(gè)契機(jī)。

       藥品對(duì)于醫(yī)藥行業(yè)是利潤(rùn)來源，對(duì)于更多的民眾而言是給生命續(xù)航。關(guān)于醫(yī)藥行業(yè)的道德爭(zhēng)議會(huì)一直存在，但后繼是否有更優(yōu)化的方案來改善這些，恐怕也不是單單藥企就能扭轉(zhuǎn)乾坤的。

       參考資料：

       Nature | Vol 583 | 2 July 2020；

       《制藥業(yè)的真相》

       《循證醫(yī)學(xué)熱潮下的冷思考》

       《循證醫(yī)學(xué)簡(jiǎn)介》

       《循證醫(yī)學(xué)在急診醫(yī)療中的局限性》

       《Inovio新冠**1期臨床免疫反應(yīng)率達(dá)94%，股價(jià)卻應(yīng)聲下跌15%！》

       用藥助手APP