CDE公開征求《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》意見

       7月17日，CDE公開征求《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》意見：

       抗腫瘤藥是當(dāng)前全球新藥研發(fā)的熱點(diǎn)之一。不同機(jī)制、不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。目前抗腫瘤聯(lián)合治療的藥物開發(fā)十分活躍，甚至有從早期臨床試驗(yàn)階段即進(jìn)入了兩個(gè)或多個(gè)創(chuàng)新藥的聯(lián)合開發(fā)。合理的聯(lián)合治療可以為腫瘤患者帶來更好的治療選擇，但是不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合開發(fā)將增加受試者的風(fēng)險(xiǎn)、降低臨床研發(fā)效率，浪費(fèi)時(shí)間、財(cái)力和醫(yī)療資源，反而阻礙了真正有效的聯(lián)合治療藥物開發(fā)。為此，建立科學(xué)合理的聯(lián)合開發(fā)路徑至關(guān)重要。

       為切實(shí)鼓勵(lì)創(chuàng)新，引導(dǎo)開展科學(xué)有序的抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)，藥品審評(píng)中心組織撰寫了《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。

       本指導(dǎo)原則的前言和背景，介紹了撰寫背景和目的。聯(lián)合開發(fā)依據(jù)部分，介紹了在開展聯(lián)合給藥的探索性臨床試驗(yàn)前，應(yīng)具備的合理性依據(jù)。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)部分，闡述了不同階段抗腫瘤藥聯(lián)合開發(fā)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則和對(duì)獲益評(píng)價(jià)的考慮，以及對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中其它問題，包括設(shè)盲、序貫檢驗(yàn)、研究終點(diǎn)、標(biāo)準(zhǔn)治療調(diào)整和其他特殊情況的考慮。

       附：

       抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）

       一、前言

       抗腫瘤藥是當(dāng)前全球新藥研發(fā)的熱點(diǎn)之一，隨著新藥研發(fā)的進(jìn)展，腫瘤治療手段不斷增多、總體療效逐漸提高。由于腫瘤的復(fù)雜性，不同機(jī)制、不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。目前抗腫瘤聯(lián)合治療的藥物開發(fā)十分活躍，甚至有從早期臨床試驗(yàn)階段即進(jìn)入了兩個(gè)或多個(gè)創(chuàng)新藥的聯(lián)合開發(fā)。合理的聯(lián)合治療可以為腫瘤患者帶來更好的治療選擇，但是不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合開發(fā)將增加受試者的風(fēng)險(xiǎn)、降低臨床研發(fā)效率，浪費(fèi)時(shí)間、財(cái)力和醫(yī)療資源，反而阻礙了真正有效的聯(lián)合治療藥物開發(fā)。為此，建立科學(xué)合理的聯(lián)合治療開發(fā)路徑至關(guān)重要。

       美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Durg Administration, FDA）于2013年發(fā)布了兩種或兩種以上新藥聯(lián)合應(yīng)用的共同開發(fā)行業(yè)指南[1]，對(duì)抗腫瘤藥聯(lián)合開發(fā)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了一般性的指導(dǎo)性意見。隨著近年來我國(guó)在研抗腫瘤新藥種類不斷增多，研發(fā)環(huán)境日趨復(fù)雜，急需制定適合我國(guó)當(dāng)前研發(fā)水平和監(jiān)管環(huán)境的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，明確抗腫瘤藥聯(lián)合開發(fā)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和獲益考慮。

       二、背景

       聯(lián)合治療的目的通常為提高療效、降低不良反應(yīng)，或提高治療便利性。對(duì)于腫瘤治療領(lǐng)域，聯(lián)合治療的核心目的主要是提高療效。因此，本指導(dǎo)原則討論的是以提高療效為主要目標(biāo)的抗腫瘤藥聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在開展抗腫瘤藥的聯(lián)合開發(fā)前，應(yīng)首先具備充分的聯(lián)合治療合理性依據(jù)作為聯(lián)合開發(fā)的理論基礎(chǔ)，再根據(jù)各自單藥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)特征綜合研判，基于科學(xué)證據(jù)開展聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)。

       本指導(dǎo)原則將依據(jù)不同的聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)階段，闡述抗腫瘤藥聯(lián)合開發(fā)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則和獲益評(píng)價(jià)，以期為抗腫瘤藥聯(lián)合開發(fā)提供參考，科學(xué)有序研發(fā)。

       本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知。隨著科學(xué)試驗(yàn)的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)和實(shí)施研究時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice, GCP）、國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（international conference on harmonizagtion, ICH）和其他國(guó)內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

       三、聯(lián)合開發(fā)依據(jù)

       在開展聯(lián)合給藥的探索性臨床試驗(yàn)前，應(yīng)具備聯(lián)合開發(fā)的合理性依據(jù)，通常包括：（1）聯(lián)合開發(fā)機(jī)制的合理性依據(jù)[2]；（2）擬聯(lián)合方案的單藥臨床數(shù)據(jù)[2]。

       3.1合理性依據(jù)

       機(jī)制基礎(chǔ)是抗腫瘤藥聯(lián)合開發(fā)的立題合理性依據(jù)。在聯(lián)合開發(fā)前，申請(qǐng)人應(yīng)在深入探索和研究單藥作用機(jī)制的基礎(chǔ)上，開展聯(lián)合開發(fā)的機(jī)制研究，同時(shí)，鼓勵(lì)積極探索預(yù)測(cè)聯(lián)合治療有效患者人群的生物標(biāo)志物。

       原則上，新藥聯(lián)合開發(fā)的合理性依據(jù)應(yīng)來自于產(chǎn)品自身的非臨床試驗(yàn)結(jié)果，如已有同靶點(diǎn)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)結(jié)果支持其聯(lián)合作用機(jī)制，也可作為參考依據(jù)。非臨床研究數(shù)據(jù)的常規(guī)要求遵循ICH S9[3]及其Q&A。

       3.2單藥臨床數(shù)據(jù)

       獲得相對(duì)充分的各自單藥的臨床數(shù)據(jù)，將為科學(xué)合理的聯(lián)合用藥劑量選擇、給藥時(shí)序擬定、安全性風(fēng)險(xiǎn)控制等設(shè)計(jì)提供依據(jù)。

       在進(jìn)入首次聯(lián)合治療前，應(yīng)獲得擬聯(lián)合新藥相對(duì)充分的單藥臨床藥理學(xué)和安全有效性數(shù)據(jù)，包括人體藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, PK）參數(shù)、安全劑量范圍、劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系，擬定的二期推薦劑量（recommended phase II dose，RP2D），以評(píng)估擬聯(lián)合藥物之間可能存在的藥物相互作用（drug-drug interaction, DDI）、重要器官**疊加等風(fēng)險(xiǎn)。依據(jù)單藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，考慮聯(lián)合治療的劑量遞增設(shè)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)控制。

       對(duì)于各單藥均具有抗腫瘤活性的新藥，在聯(lián)合開發(fā)前，推薦在目標(biāo)適應(yīng)癥獲得初步的單藥有效性數(shù)據(jù)，作為后續(xù)析因設(shè)計(jì)參考。

       對(duì)于非臨床研究結(jié)果表明不具備顯著抗腫瘤活性，但與其他抗腫瘤藥聯(lián)合使用可能提高療效的藥物，在符合倫理和相關(guān)技術(shù)要求的情況下，可在健康受試者中開展單藥的臨床藥理學(xué)研究，進(jìn)一步支持在腫瘤受試者中開展聯(lián)合治療試驗(yàn)。

       四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

       基于深入的機(jī)制研究數(shù)據(jù)、探索聯(lián)合開發(fā)的臨床優(yōu)勢(shì)，并最終確證臨床價(jià)值是抗腫瘤藥聯(lián)合開發(fā)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體原則。聯(lián)合用藥的探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)在研究目標(biāo)和設(shè)計(jì)等方面存在不同關(guān)注。

       4.1探索性試驗(yàn)

       抗腫瘤藥聯(lián)合開發(fā)的探索性試驗(yàn)階段，目標(biāo)是探索聯(lián)合治療劑量（包括用藥時(shí)序）、潛在獲益人群并探索聯(lián)合治療是否有效、是否增效，為確定進(jìn)入確證性試驗(yàn)的聯(lián)合治療方案提供合理性依據(jù)。探索性研究中重點(diǎn)需關(guān)注聯(lián)合爬坡設(shè)計(jì)、療效析因和受試者的風(fēng)險(xiǎn)控制。

       4.1.1 爬坡設(shè)計(jì)

       應(yīng)依據(jù)已獲得的單藥臨床藥理學(xué)評(píng)估DDI風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合單藥的安全性特征，設(shè)定聯(lián)合治療的起始劑量和劑量遞增設(shè)計(jì)。對(duì)于新藥A聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（standard of care, SOC）的情形，通?？蛇x擇A藥物單藥RP2D以下劑量（如1/2 RP2D）作為起始劑量與SOC聯(lián)合；對(duì)于兩種新藥A和B聯(lián)合的模式，通常在兩藥各自的RP2D劑量下選擇合適的起始劑量開展聯(lián)合探索，根據(jù)兩藥不同的安全性特征和安全窗范圍選擇劑量遞增策略，探索聯(lián)合給藥的合理劑量。

       除聯(lián)合劑量外，建議關(guān)注擬聯(lián)合藥物的作用機(jī)制、PK/PD及安全性特征，綜合考慮給藥時(shí)序的合理性。

       4.1.2 析因考慮

       聯(lián)合治療的核心評(píng)價(jià)點(diǎn)為聯(lián)合用藥的合理性，因此，療效析因是聯(lián)合開發(fā)評(píng)價(jià)的核心要素，析因設(shè)計(jì)的思路應(yīng)貫穿抗腫瘤聯(lián)合開發(fā)的始終。在早期探索性試驗(yàn)中就應(yīng)特別關(guān)注聯(lián)合治療是否增效——可采用前瞻性小樣本隨機(jī)對(duì)照、歷史數(shù)據(jù)對(duì)照或真實(shí)世界數(shù)據(jù)等多種方式比對(duì)析因，提供聯(lián)合治療增效的證據(jù)。

       在探索性研究階段進(jìn)行充分的療效析因研究將有助于簡(jiǎn)化確證性試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)。例如，目標(biāo)適應(yīng)癥中A和B均為未上市新藥，前期已有充分?jǐn)?shù)據(jù)顯示A和B的單藥療效均顯著低于SOC，但聯(lián)合治療療效可能優(yōu)于SOC，可依據(jù)前期充分的療效析因試驗(yàn)結(jié)果，在確證性試驗(yàn)中采用A+B vs SOC的設(shè)計(jì)，不設(shè)置A和/或B的單藥治療組。

       早期研發(fā)中還應(yīng)關(guān)注另一種情形：如計(jì)劃開發(fā)A+B聯(lián)合治療模式，而A的同靶點(diǎn)產(chǎn)品單藥在目標(biāo)適應(yīng)癥已獲批，則單藥A應(yīng)具備獨(dú)立成藥的能力，應(yīng)當(dāng)在探索性試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注A的成藥性以及聯(lián)合B的臨床價(jià)值，避免A因療效原因無法單藥成藥（目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性劣于已上市的同靶點(diǎn)或同類多靶點(diǎn)品種）、需聯(lián)合B才能優(yōu)于SOC的情況。

       任何可能情況下，均應(yīng)關(guān)注聯(lián)合治療是否增效，高效率確定進(jìn)入確證性試驗(yàn)的聯(lián)合模式。

       4.1.3 風(fēng)險(xiǎn)控制

       聯(lián)合治療會(huì)增加受試者的風(fēng)險(xiǎn)，需特別關(guān)注受試者的風(fēng)險(xiǎn)控制，建議針對(duì)聯(lián)合治療制定臨床試驗(yàn)期間的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。

       依據(jù)擬聯(lián)合藥物的藥效學(xué)機(jī)制、靶點(diǎn)**/不良反應(yīng)機(jī)制、藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)等背景，綜合評(píng)估聯(lián)合治療的可能安全性風(fēng)險(xiǎn)。在方案設(shè)計(jì)的入排標(biāo)準(zhǔn)、重要的聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防、識(shí)別、監(jiān)測(cè)和干預(yù)等細(xì)節(jié)予以考慮，明確風(fēng)險(xiǎn)管理措施，并根據(jù)前期獲得的臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)不斷完善風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。

       4.2確證性試驗(yàn)

       抗腫瘤藥聯(lián)合開發(fā)的確證性試驗(yàn)階段，目標(biāo)是確證聯(lián)合治療對(duì)于目標(biāo)患者人群的獲益風(fēng)險(xiǎn)比顯著大于單藥治療或者標(biāo)準(zhǔn)治療。因此，應(yīng)通過合理的研究設(shè)計(jì)確證聯(lián)合治療的合理性。在開展擬支持注冊(cè)的聯(lián)合用藥關(guān)鍵研究前，申請(qǐng)人應(yīng)首先評(píng)估前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否充分。

       4.2.1支持性數(shù)據(jù)的考慮

       在開展確證性試驗(yàn)前，應(yīng)具有相對(duì)充分的探索性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持聯(lián)合治療的劑量選擇、給藥時(shí)序和安全性。任何可能情況下，應(yīng)在目標(biāo)適應(yīng)癥獲得聯(lián)合增效的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如A+SOC優(yōu)于SOC，或A+B優(yōu)于A同時(shí)優(yōu)于B的證據(jù)。

       對(duì)于不太可能在早期小樣本探索性試驗(yàn)中獲得聯(lián)合用藥增效依據(jù)時(shí)，可借鑒同一個(gè)瘤種晚期患者人群的獲益證據(jù)，設(shè)計(jì)并開展相對(duì)早期患者人群的聯(lián)合用藥試驗(yàn)。例如，采用晚期非小細(xì)胞肺癌患者中獲得的聯(lián)合增效證據(jù)支持在可手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌的輔助/新輔助治療中進(jìn)行聯(lián)合研發(fā)。

       4.2.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)和獲益考慮

       經(jīng)過評(píng)估，前期探索性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持進(jìn)入確證性試驗(yàn)的聯(lián)合治療，將依據(jù)前期療效析因試驗(yàn)結(jié)果、目標(biāo)適應(yīng)癥的臨床實(shí)踐和同靶點(diǎn)藥的研發(fā)注冊(cè)進(jìn)展，綜合考慮確證性試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)，當(dāng)前有A+SOC、A+B和A+B+SOC三種常規(guī)模式：

       （1）A+SOC模式

       A+SOC是最常見的聯(lián)合開發(fā)模式。此情況下，應(yīng)在目標(biāo)適應(yīng)癥普遍接受的臨床終點(diǎn)（如OS）或廣泛采用的替代研究終點(diǎn)（如PFS）對(duì)比SOC±安慰劑取得優(yōu)效以證實(shí)臨床獲益。

       （2）A+B模式

       采用A+B模式（A、B均非SOC時(shí)），根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)癥的前期療效析因試驗(yàn)結(jié)果、單藥療效及同靶點(diǎn)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，綜合考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)。通常有三種臨床研發(fā)模式：

       1）三臂設(shè)計(jì)試驗(yàn)

       如果A在前期試驗(yàn)顯示療效顯著優(yōu)于B，且A藥的同靶點(diǎn)產(chǎn)品在目標(biāo)適應(yīng)癥已獲批時(shí)，須考慮三臂設(shè)計(jì)：A+B vs A vs SOC。通常須證實(shí)A+B優(yōu)于A，且A優(yōu)效、等效或非劣于SOC以確證A+B的臨床價(jià)值及處方合理性。A與SOC采用優(yōu)效、等效或非劣設(shè)計(jì)取決于A的同靶點(diǎn)藥品的注冊(cè)試驗(yàn)結(jié)果（圖1）。

       如果A在前期試驗(yàn)顯示具備單藥成藥潛力，但目標(biāo)適應(yīng)癥尚無A的同靶點(diǎn)產(chǎn)品獲批時(shí)，同樣須考慮三臂設(shè)計(jì)：A+B vs A vs SOC。此時(shí)證實(shí)A+B優(yōu)于A和SOC通常即可支持A+B的聯(lián)合治療合理性，此時(shí)可進(jìn)行A和SOC的描述性統(tǒng)計(jì)比較，不進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)。

       2）同期RCT試驗(yàn)

       如果A在前期試驗(yàn)顯示具備單藥成藥潛力，無論是否已有A的同靶點(diǎn)產(chǎn)品獲批，均可考慮同期RCT設(shè)計(jì)。如開展A vs SOC和A+B vs A（當(dāng)A可能優(yōu)效于SOC時(shí)），或開展A vs SOC和A+B vs SOC（當(dāng)A可能等效或非劣于SOC時(shí)）。此情況下，通常須證實(shí)A+B優(yōu)于A或SOC，A優(yōu)效、等效或非劣效于SOC以確證A+B的臨床價(jià)值及處方合理性。

       3）兩臂RCT試驗(yàn)

       情形1、在前期析因證據(jù)顯示A和B單藥成藥可能性均較低，即A單藥和B單藥均顯著弱于SOC、且A+B優(yōu)于SOC時(shí)，在目標(biāo)適應(yīng)癥的確證性試驗(yàn)中設(shè)置A或B單藥治療組都將有損患者獲益。因此，在前期析因充分的情況下，可考慮采用A+B對(duì)比SOC的對(duì)照設(shè)計(jì)進(jìn)入確證性試驗(yàn)，須A+B優(yōu)于SOC以支持聯(lián)合治療合理性（圖3）。

       情形2、在難治疾病背景下，前期析因證據(jù)顯示A具有明確的單藥成藥性，而B單藥成藥可能性很低，且A單藥有效性顯著優(yōu)于SOC、且A+B優(yōu)于A單藥時(shí)，在目標(biāo)適應(yīng)癥的確證性試驗(yàn)中設(shè)置B將有損患者獲益。因此，在前期析因充分的情況下，可考慮采用A+B對(duì)比A的優(yōu)效性對(duì)照設(shè)計(jì)進(jìn)入確證性試驗(yàn)。

       （3）A+B+SOC模式

       通常情況下，三藥聯(lián)合的安全性風(fēng)險(xiǎn)大于兩藥聯(lián)合，因此，對(duì)于多藥聯(lián)合的設(shè)計(jì)，通常建議在早期研究中探索針對(duì)疾病不同預(yù)后特征的患者人群選擇不同的聯(lián)合設(shè)計(jì)，選擇確實(shí)能從更多藥物聯(lián)合治療中獲益的適合的患者人群開展更強(qiáng)方案組合的確證性研究。

       采用此種聯(lián)合模式，應(yīng)在探索性研究中首先確定A+B+SOC vs A+ SOC vs B+SOC vs SOC之間的關(guān)系。通常有如下兩種臨床研發(fā)模式確證A+B+SOC的臨床獲益：

       1）三臂設(shè)計(jì)試驗(yàn)

       情形1、前期研究結(jié)果表明，A+SOC顯著優(yōu)于SOC；B+ SOC顯著優(yōu)于SOC，且A+B+SOC可能更優(yōu)于A+SOC和B+ SOC，表明A和B對(duì)SOC的療效提升均有貢獻(xiàn)，且聯(lián)合治療為強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合模式。此時(shí)的確證性臨床試驗(yàn)可考慮A+B+SOC vs A+ SOC vs B+SOC的模式，確定哪種組合最適合目標(biāo)患者人群，通常A+B+SOC優(yōu)于A+SOC和B+SOC可以支持聯(lián)合治療合理性（圖4）。

       情形2、前期研究結(jié)果表明，A+ SOC優(yōu)于SOC；B+ SOC與SOC相似，而A+B+SOC可能更優(yōu)于A+ SOC時(shí)。即A為提高SOC療效的主要貢獻(xiàn)者，B的優(yōu)勢(shì)在于協(xié)同A。此時(shí)的確證性臨床試驗(yàn)可考慮A+B+SOC vs A+ SOC vs SOC的三臂模式，通常A+B+SOC優(yōu)于A+SOC，且A+SOC優(yōu)于SOC可以支持聯(lián)合治療合理性。

       2）同期兩個(gè)對(duì)照試驗(yàn)

       還可以考慮開展同期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方式，證實(shí)聯(lián)合治療的合理性，即同期或序貫開展A+SOC vs SOC（A為前期析因試驗(yàn)中主要的療效貢獻(xiàn)者），以及A+B+SOC vs A+SOC。此情況下，通常須證實(shí)A+SOC優(yōu)于A，且A+B+SOC優(yōu)于A+SOC以確證A+B+SOC的臨床價(jià)值及處方合理性。

       4.3 其它設(shè)計(jì)考慮

       設(shè)盲考慮：在聯(lián)合治療確證性試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)中，應(yīng)參考試驗(yàn)藥物的給藥方式和目標(biāo)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，考慮在對(duì)照組是否設(shè)置安慰劑對(duì)照，提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性。

       序貫檢驗(yàn)考慮：涉及序貫檢驗(yàn)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)合理設(shè)置檢驗(yàn)順序并控制試驗(yàn)的總體一類錯(cuò)誤。

       研究終點(diǎn)考慮：針對(duì)聯(lián)合給藥的探索性試驗(yàn)，可通過ORR等替代終點(diǎn)指標(biāo)獲得聯(lián)合增效的證據(jù)。針對(duì)確證性試驗(yàn)，不論是多臂對(duì)照設(shè)計(jì)或是同期RCT等試驗(yàn)設(shè)計(jì)，原則上均應(yīng)在目標(biāo)腫瘤適應(yīng)癥普遍接受的臨床終點(diǎn)（如OS）或廣泛采用的替代研究終點(diǎn)（如PFS）證實(shí)優(yōu)效。

       SOC調(diào)整考慮：當(dāng)A+SOC或A+B+SOC，對(duì)SOC進(jìn)行調(diào)整時(shí)，包括刪除SOC的某個(gè)化療藥物組方、減弱SOC治療劑量或減少SOC的治療周期等措施，通常將試驗(yàn)組減弱的SOC也視作標(biāo)準(zhǔn)SOC。

       特殊情況考慮：當(dāng)目標(biāo)適應(yīng)癥為罕見惡性腫瘤或惡性腫瘤的罕見亞型，且現(xiàn)有治療療效有限時(shí)，可綜合前期析因結(jié)果和實(shí)際臨床需求，考慮確證性試驗(yàn)的析因設(shè)計(jì)和終點(diǎn)考慮。通常情況下，聯(lián)合治療關(guān)鍵研究不接受單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

       五、總結(jié)

       聯(lián)合治療是提高抗腫瘤療效和克服耐藥的重要手段。當(dāng)前我國(guó)抗腫瘤新藥研發(fā)密集、同靶點(diǎn)產(chǎn)品臨床研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)集中，需要有臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則以規(guī)范和促進(jìn)研發(fā)。注重析因是本技術(shù)指導(dǎo)原則的核心之一，也是切實(shí)鼓勵(lì)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合、為患者提供具有臨床價(jià)值的聯(lián)合治療的重要措施。對(duì)發(fā)生率低且現(xiàn)有治療獲益有限的惡性腫瘤，將基于聯(lián)合治療的臨床獲益，綜合臨床需求考慮析因設(shè)計(jì)要求。對(duì)于本指導(dǎo)原則尚未涵蓋的抗腫瘤藥物聯(lián)合開發(fā)的復(fù)雜情形，鼓勵(lì)申請(qǐng)人與藥品審評(píng)中心溝通交流，共同促進(jìn)抗腫瘤藥物開展科學(xué)有序的聯(lián)合開發(fā)。

       六、參考文獻(xiàn)

       [1]CDER,FOOD AND DRUG ADMINISTRATION.Guidance for Industry Codevelopment of Two or More Unmarketed Investigational Drugs for Use in Combination (DRAFT GUIDANCE), 2013 June.

       [2]鄒麗敏，唐凌，楊志敏等.抗腫瘤藥物申報(bào)聯(lián)合用藥早期臨床試驗(yàn)的考慮.中國(guó)新藥雜志2020,29（6）：625-628.

       [3]ICH指導(dǎo)原則S9：抗腫瘤藥物非臨床評(píng)價(jià)（第四階段版本，2009年10月29日）.