制藥配液工藝中的隔離技術(shù)簡介

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作者：張功臣來源：CPhI制藥在線

2018-05-08

制藥配液工藝中的隔離技術(shù)是指在配液過程中，通過物理隔離手段保證料液不被微生物污染或保證人體不受藥品危害的防護性技術(shù)，該技術(shù)通常應(yīng)用于兩種場所。

科學(xué)預(yù)防無菌或高危藥液污染

質(zhì)量源于設(shè)計風(fēng)險源于認(rèn)知

隔離技術(shù)源于二戰(zhàn)時的手套箱，當(dāng)時主要是用于**物質(zhì)的處理，而在戰(zhàn)后，這種適用于核工業(yè)的隔離技術(shù)逐漸被應(yīng)用于制藥工業(yè)、食品工業(yè)、醫(yī)療領(lǐng)域、電子工業(yè)、航天工業(yè)等眾多的行業(yè)。隔離器在制藥工業(yè)的應(yīng)用主要用于藥品的無菌生產(chǎn)過程控制以及生物學(xué)實驗。在制藥工業(yè)中的應(yīng)用，不僅滿足了對產(chǎn)品質(zhì)量改進的需要，而同時也能用于保護操作者免受在生產(chǎn)過程中有害物質(zhì)和有毒物質(zhì)帶來的傷害，降低了制藥工業(yè)的運行成本。

制藥配液工藝中的隔離技術(shù)是指在配液過程中，通過物理隔離手段保證料液不被微生物污染或保證人體不受藥品危害的防護性技術(shù)，該技術(shù)通常應(yīng)用于兩種場所，第一種是不能通過除菌過濾工藝進行無菌處理的無菌藥液工藝，此種條件下通常使用隔離技術(shù)來配制無菌藥液；第二種是當(dāng)活性成分屬于高危物料，直接暴露于生產(chǎn)環(huán)境中或接觸人體時會對環(huán)境造成污染和人體造成健康危害，此時也需要使用隔離技術(shù)來配制該高危藥液。

隔離技術(shù)需要考慮的關(guān)鍵操作包括：物料如何傳遞、物料進出如何防止污染、裝置內(nèi)如何消毒或滅菌、裝置內(nèi)如何清潔、如何保證裝置的完整性等。當(dāng)前藥品生產(chǎn)中常用的隔離技術(shù)普遍采用隔離器（ISOLATORS）與限制進入屏障系統(tǒng)（RABS，Restricted Access Barrier System）兩種方式。

ISOLATORS（圖1）采用物理屏障的手段將受控空間與外部環(huán)境相互隔絕，在內(nèi)部提供一個高度潔凈、持續(xù)有效的操作空間。它能限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染，實現(xiàn)無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程的無菌控制。隔離器的高度密閉性可降低周邊環(huán)境的潔凈度要求，可至D級，與RABS相比，隔離器的采購成本相對較高。

隔離器

圖1 隔離器

RABS是一種介于傳統(tǒng)潔凈室和ISOLATORS之間的技術(shù)，在保證無菌環(huán)境的前提下能節(jié)省成本。與ISOLATORS相比，RABS要求相對較低，形式也更加多樣，RABS的特點是單向流、屏障與可干預(yù)。其中RABS又可分為開放型RABS（Open RABS，簡稱o-RABS）和封閉型RABS（Closed RABS，簡稱c-RABS），o-RABS又可分為主動式RABS和被動式RABS（圖2）。

RABS

圖2 RABS

在無菌制劑配液工藝中如何選擇隔離技術(shù)取決于工藝要求、保護對象和資金投入等綜合考量。對需要采用無菌配液的工藝，盡管以上四種隔離技術(shù)原則上都能滿足無菌工藝操作的要求，但對o-RABS來說，任何人為參與干預(yù)的無菌操作，即使使用隔離手套等進行操作，都會導(dǎo)致產(chǎn)品較高的污染風(fēng)險，對患者來說，任何無菌污染事件的發(fā)生都是不可接受的，當(dāng)前無菌工藝技術(shù)的發(fā)展趨勢是完全排除人為干預(yù)的發(fā)生；對需要保護人體安全的高危產(chǎn)品配液工藝，則應(yīng)采用c-RABS或隔離器進行操作，從而避免人體危害。表1是各種常見隔離技術(shù)的技術(shù)對比。

不同隔離技術(shù)的比較

表1 不同隔離技術(shù)的比較

隔離系統(tǒng)存在連續(xù)傳遞和間歇傳遞的需求。需連續(xù)傳遞的物品主要包括中間產(chǎn)品連續(xù)輸出和內(nèi)包材連續(xù)進入，此時系統(tǒng)通過持續(xù)正壓來維持隔離空間內(nèi)部的無菌條件，在配液工藝中，通常無連續(xù)傳遞要求；需間歇傳遞的物品包括器具、部件、內(nèi)包材等，由特殊設(shè)計的傳遞窗/柜或快速傳遞接口(Rapid Transfer Ports)來完成。

隔離系統(tǒng)清潔過程一般是使用噴槍，用注射用水或添加清洗劑的注射用水沖洗隔離器內(nèi)壁，最終清洗用注射用水沖洗，沖洗水由設(shè)備下部收集排走，清洗后再使用潔凈壓縮空氣吹掃設(shè)備內(nèi)表面。隔離系統(tǒng)內(nèi)的配液系統(tǒng)清潔可采用COP（在位清洗）方式或CIP（在線清潔）方式完成。

隔離系統(tǒng)清潔后通常使用化學(xué)滅菌方法去除內(nèi)部表面微生物負(fù)載。常用的化學(xué)滅菌劑有過氧乙酸、二氧化氯、臭氧和過氧化氫等。因過氧化氫降解產(chǎn)物無毒無害，使用過氧化氫蒸汽滅菌（VHP）是當(dāng)前首選的滅菌技術(shù)。過氧化氫蒸汽滅菌時，溫濕度控制非常關(guān)鍵，將影響滅菌效果。滅菌結(jié)束后，需除去隔離系統(tǒng)內(nèi)的滅菌劑至可接受水平，可以通過隔離系統(tǒng)通風(fēng)來實現(xiàn)。隔離系統(tǒng)內(nèi)的配液系統(tǒng)自身滅菌可采用純蒸汽SIP（在線滅菌）方式完成，直接接觸藥液的可拆卸部件可通過蒸汽滅菌柜滅菌完成。

隔離系統(tǒng)進風(fēng)高效過濾器需進行檢漏測試，當(dāng)前常用的檢漏方法為PAO法掃描檢漏。對隔離器而言，整個裝置還需檢測完整性，包括隔離用袖管或手套裝置都應(yīng)當(dāng)進行常規(guī)監(jiān)測，常用的檢測技術(shù)是壓力保持試驗。

專家簡介：張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥用水系統(tǒng)、無菌與生物工藝系統(tǒng)的研究與實踐。全國大學(xué)生制藥工程設(shè)計競賽委員會專家，國際制藥工程協(xié)會（ISPE）水與蒸汽系統(tǒng)課題培訓(xùn)專家，國家藥品監(jiān)督管理局檢查員培訓(xùn)專家，中國藥典通則0261制藥用水課題組專家，國家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范》編委。

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