低溫注射用水系統(tǒng)，血制品車間的

       質(zhì)量源于設(shè)計 風(fēng)險源于認(rèn)知

       摘要：本文主要介紹血液制品生產(chǎn)車間注射用水點的典型特征，并結(jié)合藥典、GMP和生產(chǎn)工藝需求提出了具體的解決方案；重點介紹了低溫儲存與循環(huán)系統(tǒng)在血液制品車間的設(shè)計與實踐案例；最后，重點介紹了低溫儲存與循環(huán)系統(tǒng)在EHS方面的的卓越表現(xiàn)。

       關(guān)鍵詞：注射用水；低溫循環(huán)；制藥用水；血液制品；EHS

       血液制品（Blood products）是指由健康人血漿或經(jīng)特異免疫的人血漿經(jīng)分離、提純或由重組DNA技術(shù)制成的血漿蛋白組分和血液細(xì)胞有形成分的統(tǒng)稱。血液制品是寶貴的人源性生物類藥品，包括人血白蛋白、人免疫球蛋白、天然或重組的人凝血因子Ⅷ、紅細(xì)胞制劑等。在醫(yī)療急救（如創(chuàng)傷失血、燒傷等）、戰(zhàn)傷搶救以及某些特定疾病（如血友病等）的預(yù)防和治療上有著不可替代的作用。

       制藥用水法規(guī)與規(guī)范

       藥典是一個國家記載藥品標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格的法典，制定藥品標(biāo)準(zhǔn)對加強藥品質(zhì)量的監(jiān)督管理、保證質(zhì)量、保障用藥安全有效、維護(hù)人民健康起著十分重要的作用。藥品質(zhì)量的內(nèi)涵包括三方面：真?zhèn)?、純度、品質(zhì)優(yōu)良度，三者的集中表現(xiàn)是使用中的有效性和安全性。注射用水是血液制品中的重要組成原料，在中國、歐盟和美國藥典中均有收錄，表1是原料注射用水的質(zhì)量對照表。

       備注：（1）商業(yè)用途的原料注射用水。

       表1 注射用水的質(zhì)量對照表

       歐盟《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定：水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；水系統(tǒng)的運行不應(yīng)超越其設(shè)計能力；注射用水的生產(chǎn)、儲存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長，例如，在70℃以上保溫循環(huán)。

       中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）》第三十四條規(guī)定：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染，……，注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》在《第五章 設(shè)備》的第九十九條規(guī)定，純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生，純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

       與《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）》相比，中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對制藥用水的要求更加接近歐盟GMP對制藥用水的要求，新版藥典采用更科學(xué)的方法來檢測水質(zhì)質(zhì)量，引入電導(dǎo)和TOC等國外流行的檢測指標(biāo)。同時，中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》采用"過程控制"分析理念（PAT技術(shù)），強調(diào)了防止微生物滋生的重要性，取消了"注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放"的硬性規(guī)定，在注射用水水溫控制方面有了更加柔性的建議，為血液制品車間低溫注射用水系統(tǒng)EHS的實現(xiàn)提供了幫助。

       制藥用水決策流程圖

       制藥用水儲存與分配系統(tǒng)根據(jù)使用溫度的不同分為高溫循環(huán)、常溫循環(huán)和低溫循環(huán)三個不同的設(shè)計形式。設(shè)計方案的選擇不受法規(guī)約束，企業(yè)可結(jié)合用水點的溫度要求、消毒方式以及系統(tǒng)規(guī)模等因素選擇符合自身實際需求的設(shè)計方案。同時，企業(yè)還需考慮產(chǎn)品劑型、投資成本、用水效率、能耗、操作維護(hù)、運行風(fēng)險等其它因素。儲存與分配系統(tǒng)設(shè)計思路可歸納為八種形式，ISPE建議以分配系統(tǒng)決策樹的形式來合理選擇儲存與分配系統(tǒng)的設(shè)計方案（圖1）。

       圖1 分配系統(tǒng)決策樹

       常規(guī)設(shè)計思路的局限

       血液制品因具有產(chǎn)品不耐熱、生產(chǎn)環(huán)節(jié)易染菌等特征，在生產(chǎn)工藝上有著嚴(yán)格的質(zhì)量風(fēng)險控制，因工藝崗位的生產(chǎn)需求，血液制品車間配液中心有較多的低溫注射用水使用點，其使用溫度多處于2～8℃之間。傳統(tǒng)的低溫注射用水用點設(shè)計采用的是瞬時降溫法，圖2是兩種典型的瞬時降溫設(shè)計思路，整個注射用水系統(tǒng)采用高溫儲存、高溫循環(huán)方式，當(dāng)需要使用低溫注射用水時，用水點換熱器立即開啟工作。

       圖2 瞬時降溫設(shè)計原理圖

       目前，血液制品生產(chǎn)具有規(guī)模化、現(xiàn)代化的發(fā)展趨勢，隨著新建血液制品生產(chǎn)車間血漿投產(chǎn)量的增加，工藝配料過程中所需的低溫注射用水（2～8℃）用量也會特別多，有些企業(yè)單批生產(chǎn)量就需要十幾噸、甚至幾十噸的低溫注射用水。如何在短時間內(nèi)為企業(yè)提供如此大量的低溫注射用水，是血液制品企業(yè)與設(shè)計工作者需要考慮的課題。

       低溫儲存、低溫循環(huán)系統(tǒng)

       ISPE建議，當(dāng)制藥用水系統(tǒng)采用高溫法制備、系統(tǒng)中存在多個溫度一致的常溫或低溫使用點、能耗是關(guān)鍵因素時，可采用常/低溫儲存、常/低溫循環(huán)系統(tǒng)（圖3），它具有系統(tǒng)投資費用低、運行與能耗低、連續(xù)動態(tài)運行等特點，在低溫儲存與湍流狀態(tài)下，能有效控制整個系統(tǒng)的微生物滋生風(fēng)險，其好處是在能耗有限的情況下可實現(xiàn)連續(xù)、大規(guī)模供水，是血液制品車間低溫注射用水的選擇。使用時，注射用水需采用兩級或三級熱交換器瞬時冷卻至4～5度后，方能進(jìn)入到低溫注射用水儲罐，整個分配管網(wǎng)也維持在4～5度的循環(huán)溫度，通過罐體夾套降溫或回路主管網(wǎng)上換熱器降溫的方式，實現(xiàn)系統(tǒng)的冷儲存、冷循環(huán)狀態(tài)。

       圖3 低溫儲存、低溫循環(huán)系統(tǒng)原理圖

       在血液制品車間中，低溫儲存、低溫循環(huán)注射用水主要應(yīng)用于平衡液與緩沖液等工藝配制崗位（圖4），系統(tǒng)定期進(jìn)行純蒸汽滅菌，有效解決了低溫用水與能耗之間的矛盾，且微生物控制效果非常明顯。

       圖4 低溫儲存、低溫循環(huán)的注射用水分配系統(tǒng)

       參考文獻(xiàn)

       1. 國家藥品食品監(jiān)督管理局，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），2010

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       3. European Pharmacopoeia 9th，2016

       4. U.S. Pharmacopeia National Formulary 41，2017

       5. The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014

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       7. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations fourty-sixth Report，Annex 2：WHO Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use，2012

       8. FDA，Guide to Inspections of High Purity Water Systems，1993

       9. 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心，中國醫(yī)藥科技出版社，GMP實施指南，2010

       10. 張功臣，化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統(tǒng)，2016

       【專家簡介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實踐，全國制藥工程設(shè)計競賽委員會專家，ISPE培訓(xùn)專家，國家藥監(jiān)局檢查員培訓(xùn)專家，國家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范》編委。

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