中國(guó)藥典純化水標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展暢想

       質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 風(fēng)險(xiǎn)源于認(rèn)知

       任何一個(gè)國(guó)家或地區(qū)的藥典標(biāo)準(zhǔn)建立，本身可以定義為一個(gè)"標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計(jì)"，而我國(guó)制藥行業(yè)依據(jù)此"設(shè)計(jì)"將做出對(duì)應(yīng)的安全措施與節(jié)能減排措施，制藥行業(yè)可以從認(rèn)識(shí)藥典標(biāo)準(zhǔn)并更新它這個(gè)角度去分析、總結(jié)。理論上來(lái)講，一個(gè)設(shè)計(jì)合理的藥典標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際上也是能實(shí)現(xiàn)"為企業(yè)增效，為社會(huì)造福"的。當(dāng)我們對(duì)制藥行業(yè)純化水藥典標(biāo)準(zhǔn)橫向?qū)Ρ茸龅卦蕉?，研究地越透徹的時(shí)候，越覺(jué)得我國(guó)藥典的發(fā)展空間還很大。

       首先，當(dāng)談及制藥行業(yè)與制藥用水，則必須承認(rèn)制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為飲用水，如果符合GB飲用水，則代表它是一種制藥用水，如果不能滿足，則必須在制水間進(jìn)行凈化處理，至少達(dá)到飲用水標(biāo)準(zhǔn)后才能輸送到使用點(diǎn)。

       無(wú)論是自來(lái)水，井水，河水，湖水，還是山泉水，在制藥行業(yè)作為源水時(shí)只有一個(gè)原則：這個(gè)源水如果符合或超過(guò)飲用水，則是標(biāo)準(zhǔn)的制藥用水，如果不是，則需要預(yù)處理。因?yàn)橹袊?guó)制藥企業(yè)無(wú)法從市政管網(wǎng)系統(tǒng)得到安全、穩(wěn)定的飲用水作為源水，因此，才會(huì)出現(xiàn)與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家在制定藥典標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施GMP方面的差異。

       由于我們國(guó)家市政行業(yè)的自來(lái)水公司普遍無(wú)法實(shí)現(xiàn)將符合GB的飲用水輸送到制藥企業(yè)廠區(qū)內(nèi)，自來(lái)水企業(yè)僅僅能確保的是自來(lái)水廠出水口水質(zhì)符合飲用水，而輸送管網(wǎng)沒(méi)有管控，因此，預(yù)處理的責(zé)任與負(fù)擔(dān)轉(zhuǎn)移到了制藥行業(yè)，從而帶來(lái)了一系列的行業(yè)問(wèn)題，例如：1）企業(yè)因沒(méi)有飲用水，在歷史經(jīng)驗(yàn)中，拔高設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，普遍采用純化水洗手或洗衣，2）藥典指標(biāo)參數(shù)很多，把飲用水需要關(guān)注的責(zé)任放到了純化水藥典標(biāo)準(zhǔn)，例如硝酸鹽、重金屬等；3）因?yàn)闆](méi)有飲用水，為了安全起見(jiàn)，藥典部門將歐洲純化水藥典產(chǎn)品水指標(biāo)也放到了中國(guó)純化水藥典的原料水指標(biāo)等；4）因?yàn)闆](méi)有飲用水，中國(guó)注射用水藥典指標(biāo)中將蒸餾法的原水強(qiáng)制規(guī)定為純化水，而美國(guó)只需要飲用水，等等。

       首先，談一下純化水制備方法，一個(gè)概念：純化水機(jī)的作用，源水（飲用水）+合適的凈化工藝=藥典純化水，客觀來(lái)講，飲用水+RO/EDI就能制備純化水，所以，國(guó)外純化水機(jī)專指RO/RO或RO/EDI這類裝置（前提是飲用水及以上的水源），國(guó)內(nèi)因?yàn)闆](méi)有飲用水，所以，我國(guó)制藥行業(yè)通常將純化水機(jī)默認(rèn)為"預(yù)處理設(shè)施+純化設(shè)施"兩部分。基于這個(gè)原因，類似EDI模塊設(shè)計(jì)在在中國(guó)與歐美也不盡相同，例如，在美國(guó)，因?yàn)橛行┢髽I(yè)直接用飲用水作為原水，沒(méi)有預(yù)處理設(shè)施，EDI模塊的濃水口與極水口是分開(kāi)設(shè)計(jì)的，濃水口一般可以直接回到RO之前，極水口則建議直接排放或回到其他可以去除余氯的前端工藝測(cè)；而在中國(guó)，因?yàn)镋DI濃水與極水都可以直接回到預(yù)處理的原水罐，因此，某些廠家的EDI模塊設(shè)計(jì)采用濃水口與極水口合并后直接回到原水罐也是符合要求的。

       （1）蒸餾法 純化水制備中，有一個(gè)方法叫蒸餾法，實(shí)際上在制藥行業(yè)制備純化水環(huán)節(jié)被忽視了，這主要是因?yàn)槲覈?guó)產(chǎn)水溫度為常溫的熱壓式蒸餾水機(jī)沒(méi)有得到普遍推廣，而多效蒸餾水機(jī)因?yàn)槌鏊疁囟雀?，不合適，實(shí)際上，飲用水+熱壓蒸餾水機(jī)完全可以制備符合藥典的純化水。

       補(bǔ)充一個(gè)小知識(shí)：客觀來(lái)講，飲用水+多效蒸餾水機(jī)可以制備符合藥典的注射用水(大家可以看美國(guó)藥典WFI制備法)，因?yàn)閃FI重點(diǎn)是去除內(nèi)毒素技術(shù)，飲用水的內(nèi)毒素指標(biāo)范圍大致不會(huì)超過(guò)50-100EU/ml，常規(guī)蒸餾法（熱壓、國(guó)內(nèi)外常規(guī)多效）的內(nèi)毒素去除能力為2-3個(gè)log，因此，采用飲用水+蒸餾法制備內(nèi)毒素含量小于0.1EU/ml注射用水不存在任何技術(shù)問(wèn)題，國(guó)內(nèi)采用純化水+蒸餾（熱壓或多效）則更沒(méi)有問(wèn)題了，因?yàn)榧兓畠?nèi)毒素指標(biāo)（通常為1-10 EU/ml）比飲用水好得多。

       為什么類似部分企業(yè)的多效蒸餾水機(jī)能承諾內(nèi)毒素低于0.01EU/ml？因?yàn)樗袃?nèi)螺旋分離技術(shù)，對(duì)內(nèi)毒素去除能從2-3log提高到4log，所以，理論上，飲用水+內(nèi)螺旋技術(shù)的多效蒸餾水機(jī)可以制備出內(nèi)毒素低于0.01EU/ml注射用水。而在我國(guó)藥典，注射用水制備的源水必須為純化水，則經(jīng)常會(huì)有供應(yīng)商聲稱內(nèi)毒素可以控制在0.003EU/ml以下，一點(diǎn)也不夸張。

       剛才談了很多蒸餾法，其實(shí)，熱壓蒸餾水機(jī)是能夠制備純化水的，熱壓蒸餾水機(jī)最開(kāi)始的研發(fā)單位為美國(guó)軍方，主要就是用于將不干凈的湖水等水源變成可飲用的飲用水，同理，它也有能力將飲用水變成符合藥典的常溫出水的純化水。

       （2）性狀、酸堿度、不揮發(fā)物、氨 雖然每個(gè)國(guó)家的藥典都有其特殊性，中國(guó)藥典純化水指標(biāo)如何發(fā)展，我們還是需要遵從我國(guó)國(guó)情及藥典部門的綜合評(píng)估而定。不過(guò)，今天討論的僅為結(jié)合歐洲藥典及美國(guó)藥典的發(fā)展變化來(lái)做一個(gè)解釋，對(duì)我國(guó)藥典委員會(huì)提供一個(gè)參考，大家可以明顯看到，性狀、酸堿度、不揮發(fā)物、氨四個(gè)指標(biāo)在歐美常規(guī)制藥企業(yè)檢測(cè)是沒(méi)有的，因?yàn)闅W洲藥典的純化水分為"water in bulk"和"water in container"兩種形式，也就是俗稱的散裝水/原料水與包裝水/產(chǎn)品水。性狀、酸堿度、不揮發(fā)物、氨這四個(gè)指標(biāo)在歐洲藥典有明確的測(cè)定范圍，只在water in container中測(cè)定，為什么有water in container這個(gè)藥典水類型，因?yàn)樵跉W洲，允許一些特殊使用工況從其他企業(yè)買"產(chǎn)品水"來(lái)進(jìn)行制藥生產(chǎn)，這在我國(guó)還暫時(shí)沒(méi)有開(kāi)放。

       （3）硝酸鹽與亞硝酸鹽 大家看下面的對(duì)比表，很明顯，中國(guó)藥典把這兩個(gè)指標(biāo)規(guī)定的很嚴(yán)格，這可能與我國(guó)國(guó)情有關(guān)，很多企業(yè)把自來(lái)水當(dāng)制藥用水（飲用水）使用，從而，為了更加嚴(yán)格的進(jìn)行監(jiān)管，我國(guó)制藥行業(yè)將硝酸鹽與亞硝酸鹽進(jìn)行了更加嚴(yán)格的指標(biāo)規(guī)定?？梢钥隙ǖ氖牵瑲W洲藥典硝酸鹽只要求0.2ug/ml，制定這個(gè)指標(biāo)的出發(fā)點(diǎn)應(yīng)該是基于源水為飲用水。

       需要關(guān)注的是，美國(guó)藥典在1996年就采用鼓勵(lì)在線監(jiān)測(cè)技術(shù)替代微量元素檢測(cè)法，歐洲藥典已經(jīng)明確在2018年4月1日取消純化水硝酸鹽含量與外觀的檢測(cè)要求。經(jīng)常有中國(guó)的制藥企業(yè)說(shuō)亞硝酸鹽（甚至硝酸鹽）指標(biāo)超標(biāo)，這個(gè)一方面說(shuō)明我們的指標(biāo)定的嚴(yán)，容易導(dǎo)致檢測(cè)指標(biāo)超標(biāo)；另一方面可能的原因是純化水機(jī)本身的去硝酸鹽/去亞硝酸鹽持續(xù)能力不夠，可能與預(yù)處理機(jī)設(shè)計(jì)也有關(guān)系。

       （4）重金屬 可以看到，中國(guó)藥典與歐盟藥典的純化水指標(biāo)有重金屬含量規(guī)定，中國(guó)藥典的注射用水指標(biāo)有重金屬含量規(guī)定，歐美對(duì)于WFI重金屬不做規(guī)定，這主要是基于低電導(dǎo)率的制藥用水無(wú)法檢測(cè)出重金屬含量。

       （5）易氧化物與TOC中/歐與美國(guó)藥典的區(qū)別，主要是基于純化水電導(dǎo)率的不同，所以，中/歐藥典都規(guī)定二選一。因?yàn)槿齻€(gè)國(guó)家/區(qū)域的藥典標(biāo)準(zhǔn)電導(dǎo)率在WFI指標(biāo)上是一樣的，所以，中國(guó)與歐盟藥典都不允許易氧化物法用于WFI測(cè)定，未來(lái)，等到中國(guó)歐盟的純化水指標(biāo)也與美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)一致以后，易氧化物指標(biāo)可能也會(huì)被徹底淘汰掉。

       （6）微生物限度 看上去每個(gè)國(guó)家藥典都是100CFU/ml(PW)與10CFU/100ml(WFI)，實(shí)際上，仔細(xì)研究了美國(guó)藥典發(fā)現(xiàn)，微生物限度在美國(guó)藥典中為一個(gè)觀察項(xiàng)，具體這個(gè)指標(biāo)大家可以多閱讀一下《FDA高純水檢查指南》，這里面對(duì)微生物限度的描述比較清晰，分析的也非常透徹，總的來(lái)說(shuō)，就是美國(guó)藥典規(guī)定：不能只看微生物數(shù)值，還需觀察微生物的種類。一個(gè)新的技術(shù)LIF（在線微生物限度的測(cè)定），已經(jīng)從工業(yè)技術(shù)上面世了，它與TOC一樣，屬于更加準(zhǔn)確的定量分析方法，以美國(guó)為首的制藥行業(yè)目前都在鼓勵(lì)運(yùn)用這個(gè)PAT技術(shù)，說(shuō)明它很可能會(huì)代表未來(lái)的方向，僅僅是時(shí)間問(wèn)題，這個(gè)指標(biāo)的具體技術(shù)大家可以看看《制藥用水系統(tǒng)（第二版）》的自控章節(jié)，相信我們國(guó)家的藥典與藥監(jiān)部門都會(huì)大力鼓勵(lì)在線檢測(cè)技術(shù)的運(yùn)用。

       （7）電導(dǎo)率限度 電導(dǎo)率限度是未來(lái)中國(guó)藥典發(fā)展的主要風(fēng)向標(biāo)。

       這張圖，基本上代表了現(xiàn)行中國(guó)/歐盟藥典純化水與美國(guó)純化水在電導(dǎo)率方面的核心區(qū)別，簡(jiǎn)單點(diǎn)說(shuō)：中國(guó)歐盟藥典電導(dǎo)率5.1us/cm@25度，美國(guó)藥典1.3us/cm@25度，從而帶來(lái)了一系列的區(qū)別，例如純化水硝酸鹽（中國(guó)歐洲藥典有，美國(guó)藥典沒(méi)有），純化水重金屬（中國(guó)歐洲藥典有，美國(guó)藥典沒(méi)有），易氧化物法（中國(guó)歐洲藥典允許，美國(guó)藥典不允許）。

       無(wú)論中國(guó)、歐盟還是美國(guó)，WFI的藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于電導(dǎo)率都是三步法。純化水中國(guó)藥典與歐盟藥典因?yàn)橄薅葹?.1us/cm@25度，很寬松，所以，中國(guó)與歐盟的純化水電導(dǎo)率檢測(cè)方法為"一步法"，也就是說(shuō)離線或在線取樣指標(biāo)連5.1us/cm@25度都達(dá)不到，肯定水質(zhì)有問(wèn)題。美國(guó)藥典純化水電導(dǎo)率是1.3us/cm@25度，它遵循的是三步法測(cè)電導(dǎo)，具體可參考中國(guó)藥典2015版附錄或者《制藥用水系統(tǒng)（第二版）》第一章，里面有清晰的三步法測(cè)定電導(dǎo)的方法。

       這里，尤其注意的是，21年前的1996.11.15，美國(guó)USP24做了一個(gè)革命性變化，直接采用"電導(dǎo)、TOC、微生物與內(nèi)毒素"四個(gè)指標(biāo)，取代了很多零散的檢測(cè)指標(biāo)，這個(gè)變化是制藥用水藥典指標(biāo)革命性的區(qū)別。

       有一個(gè)地方需要大家關(guān)注，經(jīng)常有行業(yè)內(nèi)同事反饋車間的純化水系統(tǒng)按照中國(guó)和美國(guó)兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的，純化水離線電導(dǎo)偶爾超過(guò)了1.3us/cm@25度，很焦慮，擔(dān)心水質(zhì)不合格，其實(shí)，這是2個(gè)不同的質(zhì)量體系判定標(biāo)準(zhǔn)，如果按照中國(guó)藥典去實(shí)施，則一步法（5.1us/cm@25度），如果還需要符合FDA GMP，則三步法（1.3us/cm@25度），不要用一步法去做美國(guó)藥典的檢測(cè)，因?yàn)榧兓疄槌貭顟B(tài)，離線取樣后會(huì)與少量二氧化碳融入，電導(dǎo)率升高比較顯著；而注射用水因?yàn)槭歉邷貭顟B(tài)，離線取樣后很難融入二氧化碳，電導(dǎo)率變化不大。需要關(guān)注的是，歐洲藥典已經(jīng)明確在2018年4月1日開(kāi)始，純化水電導(dǎo)率采用注射用水標(biāo)準(zhǔn)，也就是美國(guó)藥典的三步法，這將是一個(gè)非常大的參數(shù)變革。

       結(jié)合制藥用水歐美藥典及行業(yè)發(fā)展的軌跡，我國(guó)藥典的發(fā)展與變革將在接下來(lái)的10年左右會(huì)有較大的變化，純化水藥典究竟如何變化與發(fā)展，我們拭目以待。

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       【專家簡(jiǎn)介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實(shí)踐，全國(guó)制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽委員會(huì)專家，ISPE培訓(xùn)專家，國(guó)家藥監(jiān)局檢查員培訓(xùn)專家，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范》編委。