進擊的GLP-1

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作者：洛洛長風(fēng) 來源：藥渡Daily

2024-12-24

自2022年GLP-1/GIP雙受體激動劑替爾泊肽（Tirzepatide，禮來）獲批上市，拉開了GLP-1雙靶點研究的序幕。

目前，多項GLP-1R的雙靶點或三靶點研究正在如火如荼地進行著。其中，由于成藥性得到驗證的原因，GLP-1R/GIPR雙靶點研究備受關(guān)注。

進入臨床中后期的GLP-1R/GIPR藥物大多為雙受體激動劑，然而，近期，在這一賽道上涌現(xiàn)出了不可忽視的新生力量：安進的GLP-1激動劑/GIP拮抗劑MariTide（AMG133）公布了最新臨床2期數(shù)據(jù)：52周平均減重約20%。

不斷進擊的GLP-1從未停止尋覓最佳搭檔的步伐，誰與GLP-1具有更好的協(xié)同效應(yīng)？GLP-1R激動劑/GIPR拮抗劑或許為肥胖癥治療藥物開辟了新的方向。

尚未明晰的作用機制

目前，在減重領(lǐng)域中，到底是GIPR激動劑還是拮抗劑能與GLP-1R激動劑作用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)仍不清晰。

GIPR激動劑主要通過靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)攝食中樞，尤其是后腦和弓狀核中的GABA能神經(jīng)元，通過抑制食欲觸發(fā)體重減輕。另外，GIPR激動劑還能起到改善惡心癥狀，而這正是GLP-1單受體激動劑的常見不良反應(yīng)。

根據(jù)有關(guān)研究表明，GIPR拮抗劑在發(fā)揮減重作用時，與GIPR激動劑依賴于不同的生理機制。外周脂肪細胞中的GIPR拮抗作用可抑制脂質(zhì)攝取和脂肪生成，可在不明顯影響食物攝入量的情況下限制脂肪量增加，這構(gòu)成了GIPR拮抗劑的開發(fā)依據(jù)。

激動還是拮抗？用數(shù)據(jù)說話

在目前GLP-1R/GIPR雙靶點藥物研發(fā)的中后期臨床管線中，絕大多數(shù)都是雙激動劑，僅有安進的MariTide（AM133）是GLP-1R激動劑/GIPR拮抗劑。

表1 GLP-1R/GIPR在研藥物情況

資料來源：華創(chuàng)證券，作者整理

MariTide是一種抗體-肽共軛分子，在靶向GIPR的單克隆抗體的特定定位點上偶聯(lián)了兩個GLP-1類似物，其抗體部分可抑制GIP受體，而與抗體結(jié)合的兩個GLP-1類似于物可激活GLP-1受體。

表2 MariTide的結(jié)構(gòu)和作用機制

資料來源：安進

與其他雙激動劑藥物相比，MariTide的減重療效如何？

從臨床數(shù)據(jù)來看，MariTide在1期臨床中，以12周減輕體重14%的療效，處于領(lǐng)先位置，療效優(yōu)于司美格魯肽和替爾泊肽。

表3 減重療效對比

資料來源：參考資料【4】

相較于目前處于臨床中后期的GLP-1R/GIPR雙激動劑，MariTide的減重效果也并不遜色。以恒瑞的HRS9531、羅氏的CT388為例。

恒瑞HRS9531的2期臨床數(shù)據(jù)顯示，在肥胖癥患者中，使用HRS9531治療24周后，1mg/3mg/4.5mg/6mg治療組體重較基線分別減少5.4%、13.4%、14%和16.8%（p<0.001）。

羅氏CT388（每周一次皮下注射）2期臨床數(shù)據(jù)顯示，在確診T2D的肥胖癥患者中，使用22mg每周一次CT388治療12周后，患者體重平均降低幅度達12%；治療24周，患者體重平均體重減輕了19%（p<0.001）。

近期，安進公布了MariTide治療確診或未確診T2D的肥胖癥患者的2期臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示：在沒有確診T2D的肥胖癥患者中，使用MariTide治療52周后，平均體重減輕約20%且減重趨勢沒有達到平臺期，52周后患者體重仍能持續(xù)減輕。在確診T2D的肥胖癥患者中，使用MariTide治療52周后，平均體重減輕了約17%，且沒有出現(xiàn)體重減輕的停止期。

MariTide的減重效果顯著，作為分子量更大的抗體-肽共軛分子，MariTide具有更長的半衰期，可便治療效果更持久患者可以每月甚至更長時間間隔用藥，或減少治療停止后的體重反彈的可能性。

圖1 MariTide 2期臨床數(shù)據(jù)（無T2D患者）

資料來源：安進

圖2 MariTide 2期臨床數(shù)據(jù)（有T2D患者）

資料來源：安進

不只是安進

除了安進外，另一家開始將目光投向GIPR拮抗劑的MNC則是輝瑞。

相較于禮來和諾和諾德，輝瑞錯過了減重藥物的最佳風(fēng)口未能實現(xiàn)領(lǐng)跑。另外，輝瑞曾在2023年希望憑借一款口服減肥藥翻身（Danuglipron，PF06882961），Danuglipron是一款GLP-1R激動劑口服小分子藥物。然而研發(fā)進展并不順利，由于安全性和耐受性問題，輝瑞于2023年底終止Danuglipron的臨床開發(fā)。直至今年7月，輝瑞決定卷土重來，重新推進Danuglipron新的每日一次緩釋配方的臨床研究。然而，同為GLP-1R激動口服小分子藥物的禮來Orforglipron已進入臨床3期，Danuglipron的研發(fā)進展明顯落后。

輝瑞在開發(fā)GLP-1R激動劑口服小分子藥物方面屢遭挫折。

近期，輝瑞公開了其新型GIPR拮抗劑的專利（WO2024214038A1），可能會被開發(fā)為一種單獨的GIPR拮抗小分子藥物。這意味著輝瑞在減重藥物方面的研發(fā)戰(zhàn)略正在發(fā)生轉(zhuǎn)變，暗示著輝瑞可能通過GLP-1R激動劑和GIPR拮抗劑藥物組合的方式實現(xiàn)彎道超車，爭奪GLP-1賽道的市場份額。

目前進展最快的組合用藥是諾和諾德的CagriSema。CagriSema是一款復(fù)方制劑，它包含2.4mg長效胰淀素受體類似物卡格列肽（Cagrilintide）和2.4mg司美格魯肽。

近期，諾和諾德公布了CagriSema一項3期臨床試驗REDEFINE 1的主要結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示復(fù)方制劑的減重效果優(yōu)于司美格魯肽和Cagrilintide的單藥治療效果：每周給藥一次，接受CagriSema治療68周后，治療組患者體重減輕了22.7%，而接受Cagrilintide單藥治療的患者體重減輕了11.8%，接受司美格魯肽單藥治療的患者減輕了16.1%。

看來，組合用藥的賽道上，已經(jīng)有珠玉在前了。然而，輝瑞在GIPR拮抗劑領(lǐng)域的研究仍具有巨大的潛力。相較于安進MariTide，輝瑞的研發(fā)路徑或在減重和代謝改善領(lǐng)域提供了新的治療思路。

無論是安進的GLP-1R激動劑/GIPR拮抗劑，還是輝瑞的GIPR小分子拮抗劑，都是GLP-1賽道上的新興力量，未來都具有無限可能，為肥胖癥治療藥物開辟了新的研發(fā)思路和方向。

參考資料

1、《一圖看清GLP-1RA減重數(shù)據(jù)》，華創(chuàng)證券研究

2、公司官網(wǎng)

3、Antagonizing GIPR adds fire to the GLP-1R flame（https://doi.org/10.1016/j.tem.2024.04.016）

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