IPO上市兩年后，益方生物成色幾何？

       近日，益方生物在創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)程中迎來關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，其自主研發(fā)的格索雷塞片（安方寧）成功完成首批發(fā)貨。此藥于2024年11月5日獲NMPA 批準(zhǔn)上市，成為益方生物自主研發(fā)且成功實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的第二款產(chǎn)品，標(biāo)志著該公司在腫瘤治療領(lǐng)域邁出堅(jiān)實(shí)的商業(yè)化步伐。

       回顧2022年，益方生物初登科創(chuàng)板舞臺(tái)時(shí)，雖尚無產(chǎn)品問世，卻憑借4 款極具 first-in-class 與 best-in-class 潛質(zhì)的創(chuàng)新藥管線，于資本市場(chǎng)成功攬獲20.8億資金，一時(shí)風(fēng)頭無兩，引得各方矚目與期待。

       然而資本市場(chǎng)波譎云詭，資本寒冬來襲，公司股價(jià)從2023年4月最高的23.21元/股跌至2024年7月最低的6.5元/股。但隨著創(chuàng)新產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，創(chuàng)新藥管線持續(xù)推進(jìn)，益方生物逐漸走出至暗時(shí)刻，截至12月13日，股價(jià)回升至13.48元/股，較年中低點(diǎn)飆升 107.4%，發(fā)展態(tài)勢(shì)呈現(xiàn)積極向好趨勢(shì)，再次引發(fā)市場(chǎng)關(guān)注與期待。

益方生物股價(jià)走勢(shì)

圖片來源：百度股市通

       角逐KRAS

       本次商業(yè)化的格索雷塞是一款強(qiáng)效且選擇性的口服KRAS G12C抑制劑，由益方生物與正大天晴合作研發(fā)。

       KRAS是RAS基因家族常見的突變基因之一，負(fù)責(zé)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖和生存信號(hào)通路的調(diào)控。KRAS突變后，其蛋白持續(xù)活化，異常激活下游信號(hào)通路，導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤的產(chǎn)生。

       作為人類癌癥譜系中腫瘤發(fā)展最常見的驅(qū)動(dòng)因素之一，全球約有40%-50%的結(jié)直腸癌患者，30%的非小細(xì)胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突變陽(yáng)性。

       根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球主要KRAS突變陽(yáng)性癌癥的發(fā)病人數(shù)從2016年的180萬(wàn)人增長(zhǎng)至2020年的200.9萬(wàn)人，并預(yù)計(jì)于2025年增長(zhǎng)至227.6萬(wàn)人。

全球主要KRAS突變陽(yáng)性癌癥的發(fā)病人數(shù)

圖片來源：弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)

       然而，幾十年來，基于傳統(tǒng)的藥物開發(fā)理論，科學(xué)家們一直在努力尋找直接靶向KRAS的分子鑰匙，但最后都以失敗告終，甚至KRAS一度被科學(xué)界視為“不可成藥”的靶點(diǎn)。

       直到2013年，加州大學(xué)舊金山分校的Kevan M. Shokat教授在Nature上發(fā)表的一篇論文表示，KRAS G12C突變體蛋白上面存在著一個(gè)可以與小分子藥物結(jié)合的“口袋”。G12C因此成為攻克KRAS突變的最大突破口，2021年5月28日，安進(jìn)公司的Sotorasib獲批上市，成為全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。

       在國(guó)內(nèi)，益方生物的格索雷塞是國(guó)內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的KRAS G12C抑制劑。一項(xiàng)關(guān)鍵II期臨床研究結(jié)果顯示，在入組的123例KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌患者中，格索雷塞的客觀緩解率（ORR）高達(dá)50%（61/123，95% CI 41-59），疾病控制率（DCR）高達(dá)89%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為12.8個(gè)月。

       然而，格索雷塞并不是國(guó)內(nèi)首 款獲批的KRAS G12C抑制劑，信達(dá)生物和勁方醫(yī)藥的氟澤雷塞片搶先一步，于2024年8月21日獲批上市，比格索雷塞早了兩個(gè)多月。

       除此以外，國(guó)內(nèi)至少還有14款KRAS G12C抑制劑處于臨床試驗(yàn)和上市申請(qǐng)階段，其中加科思的格來雷塞的新藥上市申請(qǐng)已于今年5月正式遞交，預(yù)計(jì)將在2025年上半年獲批。益方生物的格索雷塞要想在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出，必須找到強(qiáng)有力的幫手。

       License-out助推商業(yè)化

       對(duì)于Biotech而言，產(chǎn)品研發(fā)只是成功的第一步，后續(xù)還有商業(yè)化大考等待著他們。

       作為專注于創(chuàng)新藥物研發(fā)的企業(yè)，益方生物現(xiàn)階段在商業(yè)化生產(chǎn)銷售領(lǐng)域尚處起步階段。由于過往未涉足商業(yè)化生產(chǎn)流程的運(yùn)作，未構(gòu)建起成熟完備的商業(yè)化生產(chǎn)體系與專業(yè)銷售團(tuán)隊(duì)架構(gòu)。若貿(mào)然選擇自主銷售路徑，勢(shì)必將面臨諸多挑戰(zhàn)與困境。一方面，構(gòu)建商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)施、組建銷售團(tuán)隊(duì)以及建立市場(chǎng)推廣渠道等，均需傾注巨額資金成本，這無疑會(huì)給企業(yè)資金流帶來沉重壓力。另一方面，鑒于缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)與成熟團(tuán)隊(duì)，在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境下，銷售業(yè)績(jī)的達(dá)成恐難以契合預(yù)期設(shè)定目標(biāo)，進(jìn)而可能對(duì)企業(yè)整體運(yùn)營(yíng)與后續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略的推進(jìn)產(chǎn)生不利影響。

       因此，益方生物在商業(yè)化策略上選擇授權(quán)合作模式。該模式有利于創(chuàng)新型醫(yī)藥企業(yè)，特別是專注于創(chuàng)新藥研發(fā)的生物科技企業(yè)，專注于自身的核心研發(fā)工作，借助擁有渠道優(yōu)勢(shì)和商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)的大型藥企來實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的最大商業(yè)價(jià)值，并可在產(chǎn)品上市銷售前帶來一定的現(xiàn)金流入，是一種高效、互利、雙贏的商業(yè)安排。

       就格索雷塞而言，2023年8月3日，益方生物以最高不超過5.5億元的首付款及里程碑款，以及后續(xù)銷售分層支付特許權(quán)使用費(fèi)將中國(guó)大陸地區(qū)的獨(dú)家權(quán)益授權(quán)給正大天晴。

       正大天晴擁有龐大且成熟的銷售團(tuán)隊(duì)，從學(xué)術(shù)推廣專員到醫(yī)藥銷售代表，崗位設(shè)置全面，人員數(shù)量眾多，銷售網(wǎng)絡(luò)覆蓋各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和零售終端。盡管KRAS G12C抑制劑競(jìng)爭(zhēng)激烈，但因其市場(chǎng)規(guī)模相對(duì)較為廣闊，借助正大天晴強(qiáng)大的推廣銷售能力，未來有望成功占據(jù)一定的市場(chǎng)份額，進(jìn)而為益方生物源源不斷地帶來穩(wěn)定的利潤(rùn)分成。

       在格索雷塞之前，益方生物的首 款商業(yè)化產(chǎn)品貝福替尼同樣明智地采用了對(duì)外授權(quán)合作的策略，將其授權(quán)給了貝達(dá)藥業(yè)。2023年5月底獲批的貝福替尼，雖然是國(guó)內(nèi)第四款第三代EGFR-TKI，但在肺癌藥物銷售領(lǐng)域，貝達(dá)藥業(yè)有非常豐富的銷售網(wǎng)絡(luò)和銷售經(jīng)驗(yàn)，從市場(chǎng)空間和產(chǎn)品差異化角度分析，有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，貝福替尼的銷售峰值有望達(dá)到36億元。

       然而，從當(dāng)前的財(cái)報(bào)營(yíng)收狀況來看，益方生物現(xiàn)階段的銷售利潤(rùn)分成還遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法填補(bǔ)研發(fā)等各項(xiàng)開支的巨大缺口。2024 年前三季度企業(yè)虧損額高達(dá)3.05億元，近五年累計(jì)虧損數(shù)額更是接近25億元。截至2024年三季報(bào)數(shù)據(jù)顯示，益方生物現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物余額為7.4億元，相較于去年同期的20億元大幅銳減。由此可見，益方生物的商業(yè)化征途仍需漫長(zhǎng)的時(shí)間來沉淀。

       潛力管線的價(jià)值

       過去幾年，在資本的追逐下，Biotech們憑借手上的研發(fā)管線，在一級(jí)市場(chǎng)不斷獲得巨額融資。每個(gè)Biotech公司都希望先在股票市場(chǎng)公開發(fā)行募資，再不斷有創(chuàng)新藥獲批上市，然后銷售高增長(zhǎng)帶來盈利，實(shí)現(xiàn)從商業(yè)化蛻變。

       但隨著資本寒冬的到來，Biotech們陷入了融資困難、管線進(jìn)度放緩、MNC合作遇冷、內(nèi)部資金枯竭、公司費(fèi)用居高不下的死循環(huán)。要想打破僵局，唯有從“開源”和“節(jié)流”兩方面下功夫。

       “開源”方面，一是讓渡部分股權(quán)，換取現(xiàn)金入賬。此前益方生物已通過C輪、D輪股權(quán)融資，總共獲取約15億元投資，后又在科創(chuàng)板IPO上市。二是License-out讓渡部分在研產(chǎn)品權(quán)益，提前變現(xiàn)，如同貝福替尼和格索雷塞一樣。但無論是再融資還是對(duì)外授權(quán)產(chǎn)品管線，都需要有過硬的研發(fā)管線。

       目前，除貝福替尼（BPI-D0316）和格索雷塞（D-1553）外，益方生物還有三款臨床階段的研發(fā)管線，分別是D-0502、D-0120和D-2570。

益方生物研發(fā)管線

圖片來源：益方生物官網(wǎng)

       D-0502是一款口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD），用于治療雌激素受體（ER）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的乳腺癌。在中國(guó)和美國(guó)同步開展了國(guó)際多中心的Ib期臨床試驗(yàn)，單藥已經(jīng)進(jìn)入注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)。目前全球僅有一款口服SERD獲批上市（艾拉司群），另有11款口服SERD處于臨床開發(fā)階段，其中處于III期臨床試驗(yàn)階段的產(chǎn)品有5款。國(guó)內(nèi)共有4款口服SERD處于III期臨床試驗(yàn)階段，D-0502是進(jìn)度最快的國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品。

       D-0120是一款URAT1抑制劑，用于治療高尿酸血癥及痛風(fēng)。目前，全球共有17款URAT1抑制劑處于獲批或臨床試驗(yàn)階段，競(jìng)爭(zhēng)激烈。D-0120目前處于中美臨床II期階段，位于國(guó)內(nèi)第二梯隊(duì)。從IIa期數(shù)據(jù)看，D-0120在目標(biāo)劑量下患者的血尿酸達(dá)標(biāo)率 80%，降尿酸效果出色，安全性良好。

       D-2570是一款靶向TYK2的新型口服選擇性抑制劑，用于治療銀屑病等自身免疫性疾病。2024年11月，D-2570針對(duì)銀屑病的II期臨床試驗(yàn)已完成。對(duì)比包括TYK2、IL-23、IL-17靶點(diǎn)在內(nèi)的多家公司銀屑病治療藥物，臨床數(shù)據(jù)顯示D-2570的有效性為同類最佳，PASI 75/PASI 90/PASI 100/sPGA 0/1四項(xiàng)應(yīng)答率均排名前三。相比于目前唯一上市的同類口服TYK2抑制劑——百時(shí)美施貴寶公司的氘可來昔替尼，D-2570的四項(xiàng)應(yīng)答率也表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。

       總的來說，益方生物研發(fā)管線雖然不算多，但每個(gè)產(chǎn)品都很有競(jìng)爭(zhēng)力，以后不管是對(duì)外授權(quán)還是自己銷售，都能把創(chuàng)新價(jià)值充分體現(xiàn)出來。

       在“開源”的同時(shí)，益方生物同樣注重“節(jié)流”。2024年前三季度，益方生物研發(fā)費(fèi)用2.96億元，同比下降15.28%，通過優(yōu)化研發(fā)管線，去掉那些重復(fù)競(jìng)爭(zhēng)、商業(yè)化前景不好的項(xiàng)目，把有限的研發(fā)資金集中到優(yōu)勢(shì)項(xiàng)目上。

       結(jié)語(yǔ)

       短期來看，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的資本寒冬還將持續(xù)，Biotech公司還需放低心態(tài)，調(diào)整預(yù)期，重新定位和估值，專注于人才和產(chǎn)品，提升核心競(jìng)爭(zhēng)力，才能穿越寒冬，找到突圍之路。

       參考資料

       1.益方生物年報(bào)、季報(bào)

       2.《益方生物 | 首次覆蓋：立足未滿足需求，專注高門檻靶向藥開發(fā)》，東方醫(yī)藥，2024年08月02日