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研究失利,研發(fā)遇冷!泛癌種潛力靶點(diǎn)AKT,藥物研發(fā)現(xiàn)狀如何?

熱門(mén)推薦: AKT抑制劑 腫瘤 創(chuàng)新藥
作者:洛洛長(zhǎng)風(fēng)  來(lái)源:藥渡Daily
  2024-11-28
上市首年的AKT抑制劑Capivasertib(Truqap),2024年前三季度實(shí)現(xiàn)營(yíng)收2.7億美元,全年銷量有望超4億美元。

       上市首年的AKT抑制劑Capivasertib(Truqap),2024年前三季度實(shí)現(xiàn)營(yíng)收2.7億美元,全年銷量有望超4億美元。

表1 阿斯利康2024年前三季度腫瘤藥物銷量

阿斯利康2024年前三季度腫瘤藥物銷量

       2023年11月,阿斯利康A(chǔ)KT抑制劑Capivasertib獲FDA批準(zhǔn)上市,與Fulvestrant(氟維司群)聯(lián)合使用,用于治療激素受體(HR)陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性、伴有一種或多種生物標(biāo)志物改變(PIK3CA、AKT1或PTEN)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。這是全球首 款乳腺癌AKT抑制劑。

       AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,是PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)信號(hào)通路中主要的下游效應(yīng)分子之一。目前,多款A(yù)KT抑制劑正處于臨床研發(fā)階段,橫跨乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等多個(gè)癌種,市場(chǎng)潛力非常可觀。

       一、Capivasertib的治療版圖:多種亞型乳腺癌、前列腺癌

       Capivasertib聯(lián)合療法能夠顯著降低HR+乳腺癌患者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

       Capivasertib的獲批上市是基于CAPItello-291臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù):在總體試驗(yàn)人群中,Capivasertib聯(lián)合療法可以降低HR+乳腺癌進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)約40%(基于風(fēng)險(xiǎn)比0.6);在AKT信號(hào)通路亞組中,Capivasertib聯(lián)合療法可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%(基于風(fēng)險(xiǎn)比0.5,中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月vs3.1個(gè)月)。

表2 CAPItello-291試驗(yàn)主要結(jié)果

CAPItello-291試驗(yàn)主要結(jié)果

資料來(lái)源:阿斯利康

       目前,Capivasertib正在開(kāi)展多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn),以評(píng)估其與既定治療方案聯(lián)合應(yīng)用在多種亞型乳腺癌和其他癌種中的治療效果。

圖1 Capivasertib相關(guān)的臨床試驗(yàn)信息

Capivasertib相關(guān)的臨床試驗(yàn)信息資料來(lái)源:阿斯利康

       Capivasertib聯(lián)合氟維司群用于一線治療早期復(fù)發(fā)/局部晚期內(nèi)分泌耐藥(不可手術(shù))或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌,相關(guān)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2025年后讀出。

       此前,阿斯利康還評(píng)估過(guò)Capivasertib聯(lián)合紫杉醇用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌,但臨床試驗(yàn)未到達(dá)主要終點(diǎn)。

       乳腺癌外,Capivasertib還在開(kāi)展兩項(xiàng)關(guān)于前列腺癌的3期臨床,分別為:

       ● Capivasertib聯(lián)合阿比特龍用于治療PTEN基因突變的轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌;

       ● Capivasertib聯(lián)合多西他賽治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。

       二、研發(fā)賽道“冷清”,來(lái)凱醫(yī)藥遙遙領(lǐng)先

       AKT抑制劑的研發(fā)格局并不擁擠。基于券商研究報(bào)告資料顯示,目前全球僅有9款A(yù)KT抑制劑進(jìn)入臨床階段。

       原因何在?

       原因在于較早布局AKT抑制劑的公司和產(chǎn)品,例如,默沙東的MK-2206、禮來(lái)的LY2780301等均以失敗告終,羅氏的Ipatasertib雖在3期IPATential150研究中觀察到了中位無(wú)進(jìn)展生存期的改善,但影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期獲益一般,且未證明總生存期改善。

       MNC的接連受挫,導(dǎo)致AKT的研發(fā)遇冷。然而,近年來(lái),本土藥企開(kāi)始將目光投向這個(gè)橫跨多個(gè)大癌種的潛力靶點(diǎn),多家本土藥企,包括恒瑞醫(yī)藥、正大天晴等均有布局AKT抑制劑,其中,來(lái)凱醫(yī)藥具備明顯的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。

表3 AKT抑制劑在研產(chǎn)品情況

AKT抑制劑在研產(chǎn)品情況資料來(lái)源:西南證券,公司官網(wǎng),作者整理

       來(lái)凱醫(yī)藥聚焦腫瘤和代謝減重兩大領(lǐng)域,Afuresertib(LAE002)是來(lái)凱醫(yī)藥在腫瘤領(lǐng)域最重要的管線資產(chǎn)。目前,針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌的3期臨床試驗(yàn)已在美國(guó)和中國(guó)同時(shí)開(kāi)展;針對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌和鉑耐藥性卵巢癌也在準(zhǔn)備開(kāi)展3期臨床試驗(yàn)。來(lái)凱醫(yī)藥的Afuresertib以及阿斯利康的Capivasertib是全球僅有的兩款處于晚期臨床研發(fā)階段的針對(duì)乳腺癌以及前列腺癌的AKT抑制劑。

       今年9月,來(lái)凱醫(yī)藥在ESMO會(huì)議上公布了Afuresertib聯(lián)合氟維司群用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌1b期研究數(shù)據(jù):在PIK3CA/AKT1/PTEN生物標(biāo)志物改變的亞組中,客觀緩解率33.3%,臨床獲益率66.7%,中位無(wú)進(jìn)展生存期7.3個(gè)月。

       三、AKT抑制劑“追捕”PI3K抑制劑

       PI3K信號(hào)通路的異常激活與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān),因此,位于該信號(hào)通路上下游的靶點(diǎn)也廣受青睞。PI3K上游鏈接受體酪氨酸激酶(包括EGFR、IGF -1、FGFR等),當(dāng)PI3K被生長(zhǎng)因子等信號(hào)激活,可磷酸化PIP2,將其轉(zhuǎn)化為PIP3,進(jìn)而促進(jìn)丙酮酸脫氫酶激酶1和AKT的結(jié)合,從而激活A(yù)KT,AKT通過(guò)下游信號(hào)進(jìn)一步促進(jìn)蛋白合成和細(xì)胞增殖。

       目前,全球僅有6款PI3K抑制劑獲批上市,其中,諾華的Alpelisib以及今年10月剛剛獲批上市的羅氏Inavolisib均用于治療乳腺癌。其余4款PI3K抑制劑均用于治療血液瘤,且其中多款藥物曾由于安全性問(wèn)題導(dǎo)致適應(yīng)癥被撤回。

圖2 諾華Alpelisib銷量走勢(shì)(單位:億美元)

諾華Alpelisib銷量走勢(shì)(單位:億美元)資料來(lái)源:諾華年報(bào),2024年Q3業(yè)績(jī)報(bào)告

       AKT靶點(diǎn)的成藥性已被驗(yàn)證,未來(lái),勢(shì)必將蠶食部分的PI3K抑制劑市場(chǎng)份額,乳腺癌或?qū)⒊蔀榈谝粦?zhàn)場(chǎng),是PI3K和AKT抑制劑的必爭(zhēng)之地。

       從產(chǎn)品銷量情況來(lái)看,諾華的Alpelisib自2019年上市以來(lái),銷量逐步攀升,上市后首年銷量達(dá)3.2億美元,上市至今最高年銷量5.1億美元,今年前三季度銷量增速略有放緩(同比下滑約1%)。AKT抑制劑Capivasertib上市首年銷售預(yù)計(jì)可達(dá)4億美元,有望超過(guò)Alpelisib的上市后表現(xiàn)。

       腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈。但成藥性得到驗(yàn)證、研發(fā)格局不擁擠、面向大癌種的潛力靶點(diǎn)尚屬浩瀚的藍(lán)海市場(chǎng),目前看來(lái),AKT絕 對(duì)是破局抗腫瘤新藥內(nèi)卷的潛力靶點(diǎn)。

       參考資料

       1.阿斯利康官網(wǎng)(2024年Q3業(yè)績(jī)報(bào)告,WCLC/ESMO會(huì)議資料)

       2.《AKT靶點(diǎn)研發(fā)概況》,西南證券,2023年

       3.《全球首 款!阿斯利康Capivasertib申報(bào)上市,淺談AKT抑制劑研發(fā)進(jìn)展》,藥渡公眾號(hào),2023年來(lái)凱醫(yī)藥官網(wǎng)

       4.諾華年度報(bào)告,2024年季度業(yè)績(jī)報(bào)告

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