恒瑞醫(yī)藥海外征戰(zhàn)的“英雄史詩”

       奔赴全球市場，已成為恒瑞醫(yī)藥的發(fā)展主線。

       正如恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理張連山此前在接受媒體采訪時表示，“海外戰(zhàn)略上我們有所調(diào)整，現(xiàn)在每個產(chǎn)品都愿意尋求合作。”

       從去年達(dá)成5個跨境license-out交易，到今年成功運用NewCo模式將GLP-1產(chǎn)品組合以總價超60億美元授權(quán)出海，恒瑞的BD出海策略愈加成熟。

       近期，更是有媒體報道稱，恒瑞聘請了強(qiáng)生BD老將Jens Bitsch-Norhave擔(dān)任“全球發(fā)展事務(wù)負(fù)責(zé)人”，也就是海外BD高管。

       這表明，恒瑞又在全球市場布下了一顆“重要棋子”，駛向全球市場的決心可見一斑。

       全球化野望

       每一家藥企都想奔赴全球化的“星辰大海”，恒瑞醫(yī)藥亦不例外。

       然而，需要明確的是，開拓全球市場的方式多樣，并不僅限于BD（業(yè)務(wù)發(fā)展）合作。其中，境外融資也常常成為企業(yè)打入國際市場的重要橋梁。

       比如近日就有市場傳聞稱，“恒瑞正在考慮明年赴港上市，擬募資至少20億美元”。

       對此，恒瑞發(fā)布公告作出回應(yīng)，“近年來，在科技創(chuàng)新和國際化發(fā)展戰(zhàn)略驅(qū)動下，公司穩(wěn)步推進(jìn)國際化進(jìn)程。為進(jìn)一步深化公司戰(zhàn)略發(fā)展目標(biāo)，公司近期對境外資本市場融資等事項開展了研究咨詢等前期工作。截至目前，公司就相關(guān)事項尚未確定具體方案。”

       盡管恒瑞對于是否赴港上市沒有給出正面回應(yīng)，但其透露出的研究境外資本市場融資等事項的信號卻十分明確。這也從側(cè)面體現(xiàn)出恒瑞渴望駛向更廣闊海外市場的野心。

圖片來源：恒瑞醫(yī)藥公告

       從頻繁達(dá)成出海交易，到聘請強(qiáng)生老將擔(dān)任海外BD高管，再到研究境外資本市場融資，恒瑞為何加碼海外市場？這一點可從百濟(jì)神州的國際化成就得到直觀反映。

       今年上半年，“創(chuàng)新藥一哥”百濟(jì)神州實現(xiàn)總營收達(dá)119.96億元，而其之所以能實現(xiàn)半年收入即突破百億大關(guān)，主要得益于澤布替尼和替雷利珠單抗。

       這兩款拳頭產(chǎn)品能保持快速增長態(tài)勢，很大程度要歸功于海外市場的貢獻(xiàn)。

       澤布替尼能成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥首 個“十億美元分子”，得益于已在美國、中國、歐盟等超70個市場獲批多項適應(yīng)癥，其中美國市場貢獻(xiàn)了大部分收入，同比增長134.4%至59.03億元，歐洲市場也以231.6%的同比增速首次突破10億元大關(guān)。

       對比來看，今年上半年恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新藥收入為66.12億元（含稅，不含對外許可收入），由16款創(chuàng)新藥合計貢獻(xiàn)，仍不及澤布替尼一款產(chǎn)品（全球銷售額達(dá)80.18億元）。

       另外，替雷利珠單抗半年銷售額超20億元，也少不了在美國、歐盟、英國和澳大利亞獲批上市的助力。尤為值得一提的是，替雷利珠單抗在美國市場的定價是國內(nèi)的20多倍。

       相較之下，恒瑞的“雙艾組合”曾闖關(guān)FDA失利，近期才重新提交一線治療肝細(xì)胞癌的上市申請，PDUFA目標(biāo)日期為2025年3月23日。

       正如張連山在接受媒體采訪時表示，“過去卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組合的出海方式，放到現(xiàn)在，我們不會這么做，因為成本太大。我們改變策略，任何一個產(chǎn)品，在任何臨床階段，都會尋求跟海外合作開發(fā)。”

       可見，恒瑞不僅要劍指全球市場，還將以多樣化的策略加速產(chǎn)品國際化進(jìn)程。

       全球化之路“遍地開花”

       恒瑞醫(yī)藥全力以赴走向全球市場，也與其嘗到了創(chuàng)新藥收入及BD貢獻(xiàn)業(yè)績的甜頭有關(guān)。

       盡管目前創(chuàng)新藥的銷售體量不及百濟(jì)神州，但恒瑞也在今年上半年交出了靚麗的業(yè)績：實現(xiàn)總營收136.01億元，同比增長21.78%；歸母凈利潤34.32億元，同比大增48.67%。

       更重要的是，恒瑞的創(chuàng)新藥收入達(dá)66.12億元（含稅，不含對外許可收入），如果加上德國Merck（默克）公司支付的1.6億歐元對外許可首付款，創(chuàng)新藥收入總和占總營收比重已經(jīng)過半。

       這一份超乎預(yù)期的成績單，讓市場不禁感嘆：“醫(yī)藥一哥”回來了。

       此外，恒瑞還在今年5月將GLP-1產(chǎn)品組合授權(quán)給美國Hercules公司，不僅達(dá)成總額超60億美元的合作（其中首付款和近期里程碑付款總計1.1億美元），還獲得了Hercules公司19.9%的股權(quán)。

       按照以往6個月后確認(rèn)收入的慣例，恒瑞大概率會在第四季度將GLP-1的首付款確認(rèn)為收入，并計入當(dāng)期利潤。但這還僅僅是冰山一角。

       恒瑞這兩年一直在積極向海外藥企授出管線資產(chǎn)，2023年達(dá)成了5個跨境license-out交易，其中就包括將PARP1抑制劑HRS-1167和Claudin18.2 ADC藥物SHR-A1904以總價14億歐元授權(quán)給Merck公司。

       這意味著，恒瑞有望迎來源源不斷的合作收入，創(chuàng)新藥板塊將演變?yōu)?ldquo;里程碑+商業(yè)化”雙輪收入結(jié)構(gòu)。

       今年下半年，恒瑞也在海外市場收獲了一些成效：

       7月，布比卡因脂質(zhì)體注射液的ANDA（簡略新藥申請，即美國仿制藥申請）獲FDA批準(zhǔn)，成為該品種在全球范圍內(nèi)獲批上市的首仿藥。

       據(jù)介紹，布比卡因脂質(zhì)體注射液最早由美國Pacira公司研制，2011年在美國獲批上市，目前僅在美國和歐洲銷售，國內(nèi)尚未進(jìn)口。因其技術(shù)壁壘高，上市十余年無仿制產(chǎn)品成功上市。2023年，布比卡因脂質(zhì)體相關(guān)劑型全球銷售額約為5.38億美元。

       10月，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的ANDA獲FDA批準(zhǔn)，成為美國FDA批準(zhǔn)上市的該品種首仿藥。

       需要注意的是，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）由美國阿博利斯生命科學(xué)公司開發(fā)，最早于2005年獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Abraxane，現(xiàn)已在美國、歐盟、日本等多個國家和地區(qū)上市。經(jīng)查詢，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）2023年全球銷售額合計約25.97億美元。

       恒瑞醫(yī)藥的雄心遠(yuǎn)不止于此。首仿藥的獲批只是其國際化戰(zhàn)略的一個縮影，還有一系列正在海外進(jìn)行臨床試驗的創(chuàng)新藥，未來也有望在國際市場上開辟新的增長點。

       “雙艾”組合再沖FDA，抗腫瘤領(lǐng)域成“重頭戲”

       正在海外推進(jìn)臨床試驗的創(chuàng)新藥，將是恒瑞醫(yī)藥未來競爭的“制勝法寶”。

       截至今年7月31日，恒瑞共有17款創(chuàng)新藥在海外進(jìn)入臨床研究階段，其中抗腫瘤領(lǐng)域11款、自身免疫領(lǐng)域3款，血液/抗腫瘤、呼吸系統(tǒng)和其他領(lǐng)域各1款。

       從臨床進(jìn)度看，進(jìn)展最快的是“雙艾組合”（卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼），在近期重新向FDA提交了一線治療肝細(xì)胞癌的上市申請。根據(jù)處方藥用戶付費法案（PDUFA）， FDA對卡瑞利珠單抗的目標(biāo)審評日期為2025年3月23日。

圖片來源：恒瑞醫(yī)藥2024年中報

       另外，恒瑞在抗腫瘤領(lǐng)域的海外創(chuàng)新藥中，ADC藥物的比例高達(dá)一半，包括SHR-A1811（HER2 ADC）、SHR-A1904（Claudin 18.2 ADC）、SHR-A1912（CD79b ADC）、SHR-A1921（TROP2 ADC）、SHR-A2009（HER3 ADC）、SHR-A2102（Nectin-4 ADC），其中已有4款A(yù)DC藥物獲得FDA授予快速通道資格認(rèn)定。

       今年9月，恒瑞在ESMO年會上公布了SHR-A1904治療胃或胃食管交界處癌（GC/GEJC）的I期研究結(jié)果：在基線和≥1次基線后評估的患者中，6.0 mg/kg劑量組中，客觀緩解率（ORR）達(dá)55.6%、疾病控制率（DCR）達(dá)88.9%，具有可管理的安全性和良好的抗腫瘤活性，臨床潛力可期。

       恒瑞還在2024 ESMO年會上公布了SHR-A2102治療晚期實體瘤患者的I期研究結(jié)果：在經(jīng)過多線治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，ORR、DCR分別高達(dá)31.3%、87.5%。目前，全球僅有一款Nectin-4 ADC藥物獲批上市，而且市場競爭格局相對緩和。

       另外，TROP2 ADC藥物SHR-A1921也展示出鼓舞人心的臨床研究數(shù)據(jù)：單藥治療復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌的ORR大于40%，且緩解具有可持續(xù)性；中位PFS達(dá)到7個月左右；推薦劑量下安全性可控、耐受性良好，有望改變鉑耐藥復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌的治療現(xiàn)狀。

       值得一提的是，SHR-A1921也在開展用于預(yù)后差且治療方案有限的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的臨床試驗，Ⅰ期試驗顯示出了令人鼓舞的療效：截至2024年2月19日，共有17名患者入組，在15例可評估腫瘤反應(yīng)的患者中，ORR為33.3%，DCR為66.7%，中位DoR為4.4個月。在所有患者中，中位PFS為3.8個月，中位OS未達(dá)到。

       可見，“醫(yī)藥一哥”恒瑞醫(yī)藥在海外創(chuàng)新藥領(lǐng)域的持續(xù)投入和精心耕耘，如今正在逐漸結(jié)出碩果，其未來發(fā)展值得期待。

       參考資料

       1.各家公司的財報、公告、官微

       2.《恒瑞醫(yī)藥海外上市沒那么可怕》，見智研究Pro

       3.交銀國際證券研報