宜明昂科，下一代Biotech龍頭浮出水面？

       隨著雙抗出海升溫，研發(fā)管線以雙抗為主的宜明昂科-B，股價自9月12日以來累計漲幅高達約100%。

       資本市場的加持，加之雙抗管線達成大額BD交易，下一代Biotech龍頭正在浮出水面。

       商業(yè)化近在咫尺

       對于帶“B”標簽的Biotech，投資者最關(guān)心的問題就是：什么時候能實現(xiàn)扭虧為盈？

       隨著越來越多Biotech憑借管線出海實現(xiàn)盈利，宜明昂科也緊跟這一趨勢，達成了大額BD交易。

       8月1日，宜明昂科發(fā)布公告稱，把IMM2510（VEGFxPD-L1雙抗）和IMM27M（CTLA-4抗體）大中華區(qū)以外的權(quán)益授予instil bio公司，將獲得5000萬美金的首付款及近期付款，以及超過20億美金的后續(xù)里程碑付款，及一定比例的銷售提成。

       當(dāng)然，除了大額BD交易，宜明昂科也在加速沖刺產(chǎn)品管線，其中首 發(fā)管線IMM01已有3項適應(yīng)癥處于III期臨床，距離商業(yè)化已經(jīng)不遠。

       IMM01的研發(fā)進度

       圖片來源：宜明昂科官網(wǎng)

       IMM01（替達派西普）是一款靶向CD47的SIRPα- F c融合蛋白，能通過雙重作用機制充分激活巨噬細胞，同時通過干擾CD47/SIRPα相互作用阻斷“別吃我”信號，并通過激活巨噬細胞的Fcγ受體傳遞“吃我”信號。

       由于CD47具備與PD-1相似的廣譜治療特性，在多種實體瘤及血液瘤中高表達，且能夠與PD-1聯(lián)合用藥和雙抗研發(fā)，具有巨大的腫瘤免疫治療潛力，因而被稱為PD-1的“繼承者”。

       IMM01具有獨特的差異化優(yōu)勢，憑借特別改造的CD47結(jié)合結(jié)構(gòu)域避免紅細胞結(jié)合，以及增強的IgG1 Fc受體結(jié)合能力，顯著提升了安全性和抗腫瘤效果，成為CD47抗體藥物中少數(shù)能在單藥治療臨床試驗中觀察到完全緩解并顯示良好安全性的藥物。

       聯(lián)合用藥方面，IMM01正在開展3項III期臨床，包括聯(lián)合阿扎胞苷一線治療慢性粒-單核細胞白血?。–MML）、聯(lián)合阿扎胞苷一線治療較高危骨髓增生異常綜合征（MDS）、聯(lián)合替雷利珠單抗治療PD-1抑制劑治療后復(fù)發(fā)或病情有所進展的復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）。

       IMM01的進展及臨床試驗

       數(shù)據(jù)圖片來源：宜明昂科2024年中期報告

       值得一提的是，替雷利珠單抗是“創(chuàng)新藥一哥”百濟神州的拳頭產(chǎn)品，銷售額保持快速增長態(tài)勢。IMM01能搭上這輛正處于放量狀態(tài)的快車，無疑極具商業(yè)價值。

       從研發(fā)進度看，IMM01位于第一梯隊，是全球首 款進入III期階段的SIRPα靶向藥物。根據(jù)太平洋證券研報，經(jīng)測算IMM01遠期銷售峰值有望達到10.5億元。

       大額BD合作背后

       不只有CD47，是市場對宜明昂科的新的認識。

       今年8月，宜明昂科將IMM2510（VEGFxPD-L1雙抗）和IMM27M（CTLA-4抗體）大中華區(qū)以外的權(quán)益授權(quán)給instil bio，雙方達成了總交易額超20億美元的合作。正是這項合作，讓宜明昂科撕掉了“只有CD47”這個標簽，賦予了市場新的視角。

       特別是9月8日，康方生物在2024年世界肺癌大會上，公布了PD-1/VEGF雙抗依沃西（AK112）頭對頭擊敗K藥的優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)后，不僅康方生物及其合作伙伴Summit股價暴漲，就連擁有VEGFxPD-L1雙抗IMM2510的宜明昂科，也在短短幾個交易日暴漲近100%。

       股價暴漲的背后，實則是PD-(L)1/VEGF雙抗商業(yè)價值的體現(xiàn)。

       目前，已有3款國產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗達成超10億美元的出海合作，除了宜明昂科IMM2510，還有康方生物以總額超50億美元將AK112授予Summit，以及普米斯以總額超10億美元將PM8002授予BioNTech。

       如今，依沃西單抗已經(jīng)驗證了PD-(L)1/VEGF雙抗的成藥性，在今年5月獲批聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于經(jīng)EGFR-TKI治療后進展的EGFR基因突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的二線治療。而且，新適應(yīng)癥也獲NMPA納入優(yōu)先審評，單藥用于PD-L1陽性（TPS≥1%）的EGFR基因突變陰性和ALK陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。

       盡管依沃西單抗已率先拿下NSCLC的市場蛋糕，但IMM2510除了開展一線治療NSCLC，還有軟組織肉瘤（STS）、三陰性乳腺癌（TNBC）、肝細胞癌（HCC）等適應(yīng)癥，覆蓋單藥、聯(lián)合用藥、一線、二線等多種策略。

       另外，相比于僅能結(jié)合VEGF-A的競品，IMM2510的VEGF能結(jié)合更廣泛的受體（包括VEGF-A、VEGF-B和PLGF），而且差異化的分子設(shè)計可帶來較強的ADCC效應(yīng)，對腫瘤細胞具有更強的殺傷力。根據(jù)太平洋證券研報，經(jīng)測算IMM2510遠期銷售峰值有望達到20.9億元。

       IMM2510和IMM27M的研發(fā)進度

       圖片來源：宜明昂科官網(wǎng)

       除IMM2510外，宜明昂科的新一代抗CTLA-4抗體IMM27M也頗具看點。

       IMM27M透過基因工程改造具有增強的ADCC活性。臨床前研究表明，IMM27M可誘導(dǎo)相比同類藥物Yervoy（伊匹木單抗）明顯更強的抗腫瘤活性，且即使在低至0.3 mg/kg的劑量下也能達到腫瘤完全緩解。

       值得一提的是，Yervoy為百時美施貴寶（BMS）研發(fā)的全球首 個CTLA-4抑制劑，2023年銷售額超過20億美元。

       目前，IMM27M已完成I期劑量遞增研究的患者招募，且初步數(shù)據(jù)顯示，安全并具有良好的耐受性，于經(jīng)過重度治療晚期實體瘤患者中，2例患者確認達到PR。此外，今年7月還啟動了IMM27M聯(lián)合IMM2510治療R/R實體瘤的Ib/II期研究。

       下一個康方生物？

       2024年，可謂是雙抗的爆發(fā)之年。

       一邊是國產(chǎn)雙抗出海持續(xù)升溫，今年已發(fā)生近10起相關(guān)交易，另一邊是康方生物PD-1/VEGF雙抗依沃西頭對頭擊敗K藥，將雙抗研發(fā)的熱情推到了高潮，同時也帶動了資本市場對雙抗藥企的關(guān)注。

       而站在風(fēng)口浪尖上的宜明昂科，目前共布局了7款雙抗管線，除了上文提到的VEGFxPD-L1雙抗IMM2510，還有針對血液瘤和實體瘤的IMM0306（CD47xCD20）、IMM2902（CD47xHER2）、IMM2520（CD47xPD-L1）、IMM4701（CD24xCD47），以及針對自免和代謝性疾病的IMC-002（IMM0306，CD47xCD20）、IMC-004（IMM7211c，ActRIIAx未披露）。

       已達成大額BD交易，加上豐富的雙抗管線，隱約能從宜明昂科身上看到一點康方生物的影子。

       宜明昂科的產(chǎn)品管線

       圖片來源：2024年中期報告

       當(dāng)前，這些雙抗管線處于臨床不同階段。其中，進度較快的IMM0306，正在開展單藥治療R/R濾泡性淋巴瘤（FL）及邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）的Ib/IIa期臨床，以及與來那度胺聯(lián)用治療R/R CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的Ib/IIa期臨床。

       IMM0306是全球首 個進入臨床階段的CD47xCD20雙抗，對CD20的親和力高于CD47。據(jù)臨床前研究表明，IMM0306即使在低得多的劑量水平下亦比CD20單抗Rituxan（利妥昔單抗）單藥治療效果更佳，且其在相近劑量水平下比IMM01與利妥昔單抗聯(lián)合療法效果更佳。其中，利妥昔單抗由羅氏研發(fā)，自1997年上市至今累計銷售額超過1100億美元。

       值得一提的是，基于在IMM0306臨床研究中觀察到的B細胞耗竭是其治療自免疾病的堅實基礎(chǔ)，宜明昂科進一步布局了CD47xCD20雙抗IMC-002，目前正在開展治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）的I期臨床。

       另外，針對晚期HER2陽性及HER2低表達實體瘤的IMM2902（CD47xHER2雙抗）也值得關(guān)注，畢竟Enhertu（DS-8201）能成為ADC全球“藥王”，背后少不了攻克HER2低表達乳腺癌的助力。

       目前，IMM2902正在中國和美國分別進行I期臨床試驗，以評估在晚期HER2陽性及HER2低表達實體瘤（包括乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌及膽管癌）的安全性及有效性，并于2022年7月獲美國FDA授予針對乳腺癌的快速通道資格。

       已進入臨床階段的還有IMM2520（CD47xPD-L1），正在開展用于多項晚期實體瘤的I期研究，預(yù)計2024年完成該試驗。截至2024年6月30日，已招募及給藥24例患者。初步數(shù)據(jù)顯示，IMM2520安全并具有良好的耐受性，觀察到1例PR及2例SD腫瘤收縮10%以上。

       結(jié)語

       不管是否能成為下一個康方生物，如今的宜明昂科正在加速沖刺，推出首 款商業(yè)化產(chǎn)品。除已達成大額BD外，后續(xù)管線也在按部就班的研發(fā)當(dāng)中，一些候選藥物也展現(xiàn)出了良好的臨床價值。

       種種因素表明，下一代Biotech龍頭似乎正在浮出水面。

       參考資料

       1.各家公司的財報、公告、官微

       2.太平洋證券研報