ADC交易持續(xù)火爆，弱水三千，中國企業(yè)能取幾瓢飲？

       醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)的投資熱點(diǎn)經(jīng)常會(huì)呈現(xiàn)朝生暮死的狀況，今天的熱點(diǎn)就可能在明天成為棄子，“蘭芷變而不芬兮，荃蕙化而為茅”的現(xiàn)象并不罕見。然而作為一個(gè)近幾年來長盛不衰的投資熱點(diǎn)，ADC的交易卻表現(xiàn)出了一以貫之、止于至善的趨勢，這成為了醫(yī)藥開發(fā)和投資領(lǐng)域的重要看點(diǎn)，而中國企業(yè)的身影也越來越多地出現(xiàn)在了這個(gè)“熱點(diǎn)圖”中。

       1.ADC交易保持持續(xù)火熱

       2023 年，ADC 市場規(guī)模超過 100 億美元，這一勢頭持續(xù)到了2024 年，幾項(xiàng)戰(zhàn)略交易和強(qiáng)大的候選藥物渠道為此提供了背書。2023 年四大并購交易中有兩筆是大型制藥公司收購 ADC 公司：輝瑞公司于 3 月以 430 億美元收購 Seagen 公司，以及艾伯維 11 月以 101 億美元收購 ImmunoGen, Inc.。

       Grand View Research預(yù)測，ADC的市場價(jià)值到 2028 年將達(dá)到近 300 億美元。ADC 市場正處于快速增長的軌道上，這種擴(kuò)張主要是由全球癌癥發(fā)病率不斷上升以及對靶向療法的需求不斷增長推動(dòng)的，ADC療法與傳統(tǒng)療法相比療效更高、副作用更少，其中用于乳腺癌治療的Enhertu是ADC藥物的翹楚。

       ADC市場不斷擴(kuò)展的背后，是投資和戰(zhàn)略合作的積極跟進(jìn)。大型制藥公司越來越多地與生物技術(shù)公司合作，利用尖端技術(shù)并加快下一代 ADC 的開發(fā)，這些聯(lián)盟不僅促進(jìn)了創(chuàng)新，而且還提高了 ADC 產(chǎn)品的可擴(kuò)展性和商業(yè)可行性。由于 ADC 處于臨床開發(fā)的各個(gè)階段，預(yù)計(jì)未來幾年會(huì)有源源不斷的新批準(zhǔn)涌現(xiàn)。針對非霍奇金淋巴瘤和卵巢癌等多種癌癥類型的新型 ADC 的臨床試驗(yàn)成功表明 ADC 的治療范圍正在擴(kuò)大，而不斷實(shí)現(xiàn)的ADC交易則為這個(gè)領(lǐng)域的突飛猛進(jìn)提供了源頭活水（圖1）。

       圖1. 涉及ADC的交易數(shù)量走勢圖。（圖片來源：Pharmaceutical Technology）

       2023 年末涌現(xiàn)了大量以 ADC 為重點(diǎn)的交易。去年第四季度，授權(quán)合作交易多達(dá) 108 筆，價(jià)值 630 億美元。其中超過 300 億美元涉及 ADC 交易，包括默沙東與第一三共簽署了一項(xiàng)價(jià)值高達(dá) 220 億美元的協(xié)議，開發(fā)三種 ADC 候選藥物；百時(shí)美施貴寶與 SystImmune 簽署了一項(xiàng)價(jià)值高達(dá) 84 億美元的協(xié)議，共同開發(fā)和共同銷售 BLBO1D1，以及AbbVie 11 月以 100 億美元現(xiàn)金收購 ADC 開發(fā)商ImmunoGen。

       2.2024年ADC交易

       2024年前三個(gè)季度，ADC交易繼續(xù)保持高漲的行情。盡管沒有出現(xiàn)默沙東收購Seagen那樣的大手筆，但2024年的重要ADC交易中有多筆涉及到中國生物科技和制藥公司。

       · 強(qiáng)生收購Ambrx

       強(qiáng)生在今年年初宣布以每股 28 美元的價(jià)格收購 Ambrx，總價(jià)約為 20 億美元，這一數(shù)字比 Ambrx 2024 年 1 月 5 日的收盤價(jià)高出約 105%。強(qiáng)生計(jì)劃與 Ambrx合作，加速 ARX517 治療晚期前列腺癌的 1/2 期 APEX-01 研究，同時(shí)推出一系列新產(chǎn)品候選藥物。

       · Genmab收購ProfoundBio

       丹麥制藥公司Genmab 于今年4 月宣布，以 18 億美元現(xiàn)金收購私營生物技術(shù)公司 ProfoundBio。后者的總部位于西雅圖，開發(fā)治療卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的藥物。此次收購使 Genmab 能夠使用 ProfoundBio 的 ADC 產(chǎn)品組合，其中三種目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這筆交易將促進(jìn)Genmab通過下一代ADC療法深化其癌癥產(chǎn)品線，加速開發(fā)針對癌癥患者的創(chuàng)新、差異化抗體療法。

       ProfoundBio 最成熟的候選藥物是 rinatabart sesutecan (Rina-S)，是一種潛在的best-in-class ADC，其作用機(jī)制是靶向葉酸受體 α (FRα)，該受體通常在多種實(shí)體瘤中過度表達(dá)。Rina-S 攜帶拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑 exatecan 作為其毒性載荷。Rina-S 目前正處于 I/II 期臨床試驗(yàn)的第二階段，評估其對卵巢癌和其他 FRα 表達(dá)癌癥的治療潛力。2024 年 1 月 Rina-S 獲得 FDA 的快速通道資格，用于治療 FRα 表達(dá)的高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣鉑耐藥性卵巢癌。Genmab 還將獲得 ProfoundBio 的其他管線資產(chǎn)，包括針對 CD70 的 PRO1106（正在開發(fā)用于腎細(xì)胞癌、非霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌）以及針對 PTK7的 PRO1107（正在評估用于實(shí)體瘤）。

       · Ipsen/Sutro Biopharma合作協(xié)議

       同樣在 今年4 月初，Ipsen 和 Sutro Biopharma 公開了一項(xiàng)價(jià)值 9 億美元的交易，Ipsen以此獲得 Sutro 的 STRO-003 的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。Sutro 的 STRO-003 ADC候選藥物，靶向 ROR1 腫瘤抗原。該抗原已知在許多不同類型的癌癥中過度表達(dá)，包括實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤，目前正處于臨床前開發(fā)的最后階段。這是 Ipsen 產(chǎn)品組合中的首 個(gè) ADC 候選藥物，該公司將負(fù)責(zé)將該產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到 I 期臨床試驗(yàn)，包括提交IND申請。

       這筆交易不是 Sutro 第一次與大型生物制藥公司合作。2022 年 6 月，安斯泰來和 Sutro 建立了全球合作關(guān)系，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的免疫刺激 ADC，并向Sutro預(yù)付了 9000 萬美元。

      · Biotheus/Hansoh合作協(xié)議

       今年3 月，總部位于廣東的專注于開發(fā)腫瘤和炎癥疾病治療藥物的Biotheus（普米斯生物技術(shù)） 和 總部位于江蘇的Hansoh Pharmaceutical Group （翰森制藥）宣布將合作擴(kuò)展到 ADC 領(lǐng)域。這兩家公司之間的合作涉及 50 億元人民幣（6.948 億美元）的預(yù)付款和可能向 Biotheus 支付的款項(xiàng)。 Biotheus 將授予 Hansoh 使用其 I 期抗體 PM1080/HS-20117 開發(fā) ADC 療法的許可。

       · 默克收購Abceutics

       今年4月，默沙東以2.08 億美元收購了生物技術(shù)初創(chuàng)公司 Abceutics。Abceutics Inc. 是一家初創(chuàng)的臨床前生物制藥公司，由布法羅大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室分拆而來，該公司的核心技術(shù)載荷結(jié)合選擇性增強(qiáng)劑 (PBSE，payload-binding selectivity enhancers) 可降低與 ADC副作用風(fēng)險(xiǎn)。PBSE可以結(jié)合和中和游離的（即未能準(zhǔn)確作用的）載荷分子，從而減少這些分子對健康細(xì)胞的影響，提高治療的選擇性和安全性。

       · Biocytogen 碩果累累

       總部位于北京的Biocytogen （百奧賽圖）是一家主要處于臨床前階段的公司，今年已達(dá)成四項(xiàng)ADC 交易，包括 1 月份與 Radiance Biopharma 和 3 月份與 ABL Bio Corp. 達(dá)成的雙特異性 ADC 的合作伙伴關(guān)系。

       Biocytogen 的一項(xiàng)臨床資產(chǎn)是其 CTLA-4 靶向抗體 YH001，該藥物正處于肉瘤 I/II 期。Biocytogen 還擁有一項(xiàng)IND申請，正在接受FDA的審查，用于其主要內(nèi)部項(xiàng)目 YH008，這是一種針對 PD-1xCD40 的雙特異性抗體，將在實(shí)體瘤中進(jìn)行研究。

       2024年7月16日，Biocytogen授予SOTIO Biotech a.s.（一家位于布拉格的生物技術(shù)公司）多個(gè)全人源雙特異性抗體的使用許可，這些抗體是通過Biocytogen公司專有的RenLite平臺生成的。SOTIO計(jì)劃利用這些抗體來開發(fā)針對實(shí)體腫瘤的下一代ADC。根據(jù)該協(xié)議，Biocytogen 將獲得高達(dá) 3.255 億美元的前期現(xiàn)金和潛在開發(fā)和商業(yè)里程碑費(fèi)用，外加按產(chǎn)品計(jì)算的銷售特許權(quán)使用費(fèi)。SOTIO 將負(fù)責(zé) ADC 的非臨床和臨床開發(fā)、制造和商業(yè)化。

       隨后，7 月 31 日，Biocytogen 和總部位于舊金山的生物科技公司IDEAYA Biosciences, Inc. 宣布了一項(xiàng)涵蓋 B7H3/PTK7 靶向雙特異性 ADC 計(jì)劃的選擇權(quán)和許可協(xié)議。IDEAYA Biosciences將能夠選擇獲得全球獨(dú)家權(quán)利 來開發(fā)和商業(yè)化該候選藥物。這款A(yù)DC含有拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑作為其有效載荷。Biocytogen 將獲得一筆預(yù)付費(fèi)用和一筆潛在的期權(quán)行使費(fèi)，以及潛在的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，總額可能達(dá)到 4.065 億美元。

       合作雙方還表示，他們將在2024年下半年選出一個(gè)開發(fā)候選藥物。這個(gè)候選藥物主要將被開發(fā)為單一療法，并且還會(huì)與IDEAYA公司管線中的多個(gè)項(xiàng)目聯(lián)合使用，這些項(xiàng)目都是針對DNA損傷修復(fù)（DDR）相關(guān)的治療方法，其中包括PARG抑制劑IDE161。

       · Alphamab/ArriVent合作協(xié)議

       6 月 5 日，總部位于北京的 Alphamab Oncology （康寧杰瑞生物制藥）和費(fèi)城的生物技術(shù)公司 ArriVent Biopharma, Inc. 啟動(dòng)了一項(xiàng)ADC 交易，涉及發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化新型癌癥 ADC 療法。

       這項(xiàng)合作伙伴關(guān)系將利用 Alphamab 專有的連接體有效載荷平臺和糖基結(jié)合技術(shù)來識別新型 ADC。ArriVent 將獲得在全球范圍內(nèi)開發(fā)和商業(yè)化所得候選藥物的獨(dú)家權(quán)利，但 Alphamab 將保留大中華區(qū)的權(quán)利?？祵幗苋鹂梢垣@得高達(dá) 6.155 億美元的前期現(xiàn)金和監(jiān)管、開發(fā)和銷售里程碑費(fèi)用以及銷售特許權(quán)使用費(fèi)。

       · MabCare 授權(quán)Day One

       總部位于上海的MabCare Therapeutics今年6月18日也授權(quán)了澳大利亞Day One Biopharmaceuticals開發(fā)、制造和商業(yè)化MTX-13 的全球獨(dú)家權(quán)利（大中華區(qū)除外），MTX-13 是一種針對蛋白酪氨酸激酶 7 (PTK7) 的新型 ADC。

       4 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 MTX-13 （現(xiàn)為 DAY301）的IND申請。MTX-13 靶向的PTK7 在多種成人癌癥中過度表達(dá)，包括食道癌、卵巢癌、肺癌和子宮內(nèi)膜癌，以及神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤等兒童癌癥。這種激酶在正常組織或器官中的表達(dá)有限，使其成為治療開發(fā)的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。根據(jù)協(xié)議，MabCare 將獲得 5500 萬美元的預(yù)付款，并可額外獲得 11.52 億美元的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑，外加凈銷售特許權(quán)使用費(fèi)。

       · Multitude/ADCendo許可協(xié)議

       丹麥的ADCendo ApS 8月20日與美國Multitude Therapeutics 達(dá)成了一項(xiàng)許可協(xié)議，該協(xié)議授予Multitude Therapeutics在全球（大中華區(qū)除外）開發(fā)和銷售ADCE-T02的權(quán)利。

       ADCE-T02是一種處于臨床前階段的ADC候選藥，它以組織因子（TF）為靶點(diǎn)，預(yù)計(jì)將在2024年第四季度在澳大利亞進(jìn)入臨床I期開發(fā)，并計(jì)劃向FDA提交IND。

       根據(jù)8月20日達(dá)成的協(xié)議，Multitude公司將獲得一筆未公開數(shù)額的預(yù)付款。協(xié)議中的總金額，包括開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，可能超過10億美元，此外，Multitude還有望從銷售中獲得銷售分成。

       靶向TF的ADC能夠在治療非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、食道癌、頭頸癌、膀胱癌以及某些胃腸道癌癥中提供治療優(yōu)勢，因?yàn)檫@些腫瘤類型中TF的表達(dá)量很高，而在正常健康組織中則表達(dá)較低。

       3.ADC未來展望

       ADC交易的持續(xù)走高是有跡可循的，在今年 5 月 31 日至 6 月 4 日舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì) (ASCO) 年會(huì)上，ADC表現(xiàn)出了“日日新”的創(chuàng)新能力。ASCO重點(diǎn)介紹了重磅 ADC 的數(shù)據(jù)，例如輝瑞的 Adcetris (brentuximab vedotin)、吉利德的 Trodelvy (sacituzumab govitecan-hziy) 和第一三共/阿斯利康的 Enhertu (trastuzumab deruxtecan)。很多III期臨床試驗(yàn)給出了新的靶點(diǎn)和不錯(cuò)的結(jié)果。根據(jù) GlobalData 的數(shù)據(jù)，目前有 12 種 ADC 已獲FDA 批準(zhǔn)用于治療各種癌癥，而 53 種 ADC 正在進(jìn)行 II 期和 III 期研究。

       自從首 款A(yù)DC Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin）上市以來，ADC 技術(shù)得到了極大改進(jìn)，研究人員改善了新 ADC 療法的藥物抗體比 (DAR)。從每個(gè)抗體分子提供一分子藥物有效載荷跨越到八個(gè)分子藥物有效載荷。適應(yīng)癥方面，ADC的潛在應(yīng)用領(lǐng)域也從傳統(tǒng)的腫瘤學(xué)得到了極大的擴(kuò)展。例如瑞士生物技術(shù)公司 AC Immune 正在開發(fā) morADC，它可以實(shí)現(xiàn)單靶向或雙靶向策略。目前針對對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行開發(fā)，靶向和破壞β淀粉樣蛋白、Tau 或α-突觸核蛋白（a-syn）等病理蛋白質(zhì)。這可以將ADC的管理范圍從腫瘤學(xué)擴(kuò)展到中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，為諸如阿爾茨海默病和帕金森病的廣大患者帶去更多的治療選擇。

       展望未來，ADC繼續(xù)的創(chuàng)新活動(dòng)將可能圍繞以下方面展開：

       · 靶點(diǎn)多樣化

       擴(kuò)大靶點(diǎn)范圍：傳統(tǒng)的ADC多靶向?qū)嶓w瘤中高表達(dá)的抗原，但隨著對癌癥生物學(xué)理解的深入，新的靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，如靶向腫瘤微環(huán)境、免疫檢查點(diǎn)、或者特定的細(xì)胞內(nèi)分子等。

       血液系統(tǒng)腫瘤的靶點(diǎn)：除了實(shí)體瘤，針對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的靶點(diǎn)也在不斷探索，這將為ADC在血液瘤領(lǐng)域的應(yīng)用提供新的機(jī)會(huì)。

       · 載荷藥物改進(jìn)

       新型細(xì)胞毒素：研發(fā)更有效、更選擇性的細(xì)胞毒素，以提高ADC的殺傷力并減少對正常細(xì)胞的毒性。目前使用的毒素如Auristatin、Maytansinoid等，未來可能會(huì)有更多毒性更強(qiáng)、更穩(wěn)定的毒素加入。

       多功能載藥物質(zhì)：開發(fā)具有不同作用機(jī)制的多功能藥物，如結(jié)合免疫調(diào)節(jié)劑、放 射性同位素或核酸類藥物的ADC，以實(shí)現(xiàn)多重抗癌效果。

       · 鏈接子技術(shù)的創(chuàng)新

       可控釋放鏈接子：設(shè)計(jì)更加穩(wěn)定但在腫瘤微環(huán)境中特異性降解的鏈接子，以確保藥物只在目標(biāo)細(xì)胞中釋放，減少全身毒性。

       免疫響應(yīng)型鏈接子：開發(fā)能夠響應(yīng)免疫環(huán)境變化而釋放藥物的鏈接子，進(jìn)一步提高治療的精確性。

       · 多靶點(diǎn)和雙特異性ADC

       雙特異性抗體：利用雙特異性抗體技術(shù)，設(shè)計(jì)能夠同時(shí)靶向兩個(gè)不同抗原的ADC，提高腫瘤靶向的準(zhǔn)確性，并可能克服單一靶點(diǎn)抗藥性問題。

       多靶點(diǎn)ADC：研發(fā)能識別多重靶點(diǎn)的ADC，針對異質(zhì)性較強(qiáng)的腫瘤，如實(shí)體瘤中不同區(qū)域表達(dá)不同抗原的情況。

       · 與其他療法的組合使用

       免疫療法：與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CAR-T細(xì)胞療法等聯(lián)合使用，通過多機(jī)制攻擊腫瘤，增強(qiáng)治療效果。

       放療或化療：與傳統(tǒng)放療、化療結(jié)合，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷并可能減輕各自的副作用。

       · 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與個(gè)性化治療

       生物標(biāo)志物：利用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，開發(fā)能夠預(yù)測ADC療效和耐受性的生物標(biāo)志物，以便更好地篩選患者，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

       個(gè)性化ADC設(shè)計(jì)：基于患者的具體病理特點(diǎn)，設(shè)計(jì)個(gè)性化的ADC治療方案，進(jìn)一步提高療效。

       · 降低成本與提高生產(chǎn)效率

       生產(chǎn)工藝優(yōu)化：改進(jìn)ADC生產(chǎn)的生物技術(shù)流程，降低生產(chǎn)成本，提升生產(chǎn)效率，使得ADC能夠以更低的價(jià)格進(jìn)入市場，擴(kuò)大患者可及性。

       新型表達(dá)系統(tǒng)：探索新的抗體生產(chǎn)表達(dá)系統(tǒng)，以提高產(chǎn)量和產(chǎn)品質(zhì)量。

       · 應(yīng)用領(lǐng)域的擴(kuò)展

       非腫瘤領(lǐng)域：研究將ADC技術(shù)應(yīng)用于非腫瘤疾病，如自身免疫性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、傳染病等，通過靶向特定病理細(xì)胞實(shí)現(xiàn)治療。

       跨越血腦屏障：探索能穿越血腦屏障的ADC，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和其他腦部疾病。

       ADC的交易活動(dòng)在過去幾年中迅速增長，未來這一趨勢有望持續(xù)并進(jìn)一步加速。

       隨著ADC技術(shù)的不斷進(jìn)步，交易的數(shù)量和規(guī)模預(yù)計(jì)將繼續(xù)增加。越來越多的制藥公司和生物技術(shù)公司認(rèn)識到ADC的潛力，正在積極尋求合作和許可協(xié)議。這些合作不僅限于ADC藥物的開發(fā)，還包括平臺技術(shù)的共享和改進(jìn)。大型制藥公司通常通過與初創(chuàng)公司或?qū)Ｗ⒂贏DC研發(fā)的生物技術(shù)公司達(dá)成協(xié)議，獲得新的靶點(diǎn)和技術(shù)，拓展其產(chǎn)品線。

       對于開發(fā)ADC的生物技術(shù)公司來說，ADC項(xiàng)目的成功能夠大幅提升其市場價(jià)值，吸引大型制藥公司的收購興趣。收購不僅可以幫助大公司快速擴(kuò)展其在ADC領(lǐng)域的布局，還可以通過整合資源加快藥物的開發(fā)進(jìn)程。

       隨著ADC技術(shù)的成熟和商業(yè)潛力的顯現(xiàn)，越來越多的交易將涉及巨額的預(yù)付款、里程碑付款和銷售分成。這些交易條款將反映出ADC藥物在市場上的高期望值和潛在的商業(yè)成功。同時(shí)，合作模式也可能更加多樣化，包括跨國公司之間的合作、多方參與的聯(lián)合開發(fā)項(xiàng)目，以及針對特定市場（如中國或其他新興市場）的區(qū)域性合作。

       隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，ADC的開發(fā)將更加個(gè)性化和靶向化，這可能推動(dòng)更多基于特定患者群體或疾病亞型的定制化ADC交易。生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用將進(jìn)一步推動(dòng)這種趨勢，使得公司能夠開發(fā)針對特定癌癥類型或患者的ADC藥物，并在交易中強(qiáng)調(diào)這些精準(zhǔn)治療的潛力。

       無論是通過合作、許可還是收購，ADC都將在未來幾年成為制藥行業(yè)交易的一個(gè)重要驅(qū)動(dòng)力。

       Ref.

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