木犀草素的藥理作用研究進(jìn)展

       木犀草素（Luteolin）是一種天然的黃酮類(lèi)化合物，其外觀呈現(xiàn)淡黃色，多為針狀結(jié)晶，通常以糖基化形式存在于各種藥材、蔬菜和水果中，如金銀花、荊芥、紫蘇、卷心菜、花椰菜、胡蘿卜和石榴中?，F(xiàn)代藥理表明，木犀草素具有抗炎、抑菌、抗氧化、抗腫瘤等多種藥理活性。

       1、抗氧化

       黃酮類(lèi)化合物可以清除氧自由基，是一種很強(qiáng)的O₂捕捉劑和¹O₂ 猝滅劑。黃酮類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)中的酚羥基取代基位置和數(shù)目對(duì)其抗氧化能力有所影響，黃酮類(lèi)化合物B環(huán)的鄰二酚羥基是發(fā)揮抗氧化作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，使得木犀草素的抗氧化劑活性大大增強(qiáng)。木犀草素可以提供氫原子與自由基反應(yīng)生成穩(wěn)定的化合物，避免ROS對(duì)細(xì)胞的損害，此外，它還可以促進(jìn)核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）進(jìn)入細(xì)胞核與抗氧化元件（ARE）結(jié)合，增強(qiáng)過(guò)氧化氫酶、超氧化物酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、血紅素加氧酶1等抗氧化酶系活性，從而減少ROS的生成量。研究木犀草素清除UVA照射誘導(dǎo)的ROS的產(chǎn)生，結(jié)果表明木犀草可以清除ROS，對(duì)人皮膚成纖維細(xì)胞（HSF）具有保護(hù)作用，并且抑制了HIF-1α的產(chǎn)生，從而降低了UVA照射導(dǎo)致的HSF自噬。將人類(lèi)永生化表皮（HaCaT）細(xì)胞暴露在100 μmol/L氧化氫的條件下，用不同劑量的木犀草素進(jìn)行處理，結(jié)果表明木犀草素可以有效地防止過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞活力降低。進(jìn)一步評(píng)估木犀草素對(duì)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果表明木犀草素能抑制過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。酸堿度（pH）值不同，木犀草素的抗氧化性也不同。在酸性條件下，木犀草素發(fā)揮抗氧化作用的最 佳 pH 范圍是3～4。相較于二丁基羥基甲 苯，木犀草素抑制棕櫚油形成丙二醛發(fā)揮的作用更大，因此抗氧化的能力更強(qiáng)。

       2、抑菌

       大量研究表明，木犀草素對(duì)多種細(xì)菌具有抑制作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，木犀草素可破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性，增加細(xì)胞膜的通透性，從而導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變。此外，木犀草素能夠抑制細(xì)胞內(nèi) DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，從而降低細(xì)胞內(nèi)總蛋白和核酸的含量，抑制細(xì)菌的增殖。還有研究表明，木犀草素可使大腸桿菌和陰溝腸桿菌細(xì)胞變?yōu)椴灰?guī)則形態(tài)，少數(shù)的大腸桿菌細(xì)胞出現(xiàn)扭曲甚至破裂。木犀草素具有較好的抗耐甲氧西林金葡菌活性，與喹諾酮類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)抗菌藥聯(lián)用時(shí)具有協(xié)同效果，能夠降低抗菌藥的 最小抑菌濃度，從而減輕其毒副作用。pH的大小也會(huì)影響木犀草素的抑菌作用。在pH 5.0～9.0的范圍內(nèi)木犀草素對(duì)金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度均小于0.24%，抑菌作用較強(qiáng)。隨著pH的降低或升高，最低抑菌濃度有減少的趨勢(shì)。高溫以及短時(shí)熱處理不會(huì)對(duì)其抗菌活性造成影響。木犀草素不僅抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，還可以消除細(xì)菌耐藥性，對(duì)治療細(xì)菌感染特別是耐藥菌感染效果較好。

       3、抗炎

       炎癥是損傷因子刺激機(jī)體后，由機(jī)體產(chǎn)生的防御反應(yīng)。研究表明，木犀草素的抗炎作用主要發(fā)生在免疫細(xì)胞內(nèi)部，尤其是巨噬細(xì)胞。通過(guò)MTT法和細(xì)胞死亡Elisa 法來(lái)評(píng)價(jià)木犀草素對(duì)RAW264. 7 巨噬細(xì)胞的活力和凋亡的影響。研究結(jié)果顯示，20 μmol/L的木犀草素能夠引起巨噬細(xì)胞的形態(tài)變化，使細(xì)胞緩慢收縮，并且可觀察到凋亡小體的出現(xiàn)。在體內(nèi)，木犀草素能夠上調(diào)信號(hào)傳導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄活化因子 6( p-STAT6) 和抑制轉(zhuǎn)錄激活子3( p-STAT3) 從而改變巨噬細(xì)胞極化，從促炎性M1 表型轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔?M2 表型；同時(shí)，細(xì)胞因子經(jīng)歷了從促炎到抗炎的轉(zhuǎn)變，起到抑制炎癥的作用。在尿酸鈉引起的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型中，不同劑量的木犀草素能夠明顯降低小鼠的踝關(guān)節(jié)腫脹度，血清中的 IL-1β、IL-17、IL-6和TNF-α的含量也相對(duì)減少，且NF-κB 的蛋白水平和組織內(nèi) HMGB1mRNA的表達(dá)水平均相對(duì)降低，表明木犀草素可通過(guò)抑制 HMGB1-NF-κB信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗炎活性，有望成為治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效藥物。通過(guò)誘導(dǎo)IκB激酶β（IKKβ）的磷酸化和激活來(lái)刺激內(nèi)皮細(xì)胞，IKKβ的激活和NF-κB抑制蛋白-α（IκB-α）的磷酸化導(dǎo)致IκB-α蛋白的降解，從而激活NF-κB并調(diào)節(jié)多種炎癥因子的表達(dá)。結(jié)果顯示，木犀草素可降低IKKβ和IκB-α的磷酸化，抑制NF-κB的激活，降低TNF-α與IL-6基因表達(dá)。

       4、抗腫瘤

       近年來(lái)，木犀草素對(duì)腫瘤的作用研究較多，其抗腫瘤作用機(jī)制較為復(fù)雜，既可以直接作用于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，還可以其它途徑最終抑制腫瘤的發(fā)展。①抑制腫瘤細(xì)胞的增殖作用。研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素可以通過(guò)干擾糖原合成酶激酶(GSK-3)、β連環(huán)蛋白和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)來(lái)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖作用。研究木犀草素對(duì)人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7) 的作用發(fā)現(xiàn)，木犀草素對(duì)MCF-7細(xì)胞的抑制作用不僅具有時(shí)間依賴性，也具有濃度依賴性。通過(guò)細(xì)胞周期分析發(fā)現(xiàn)，木犀草素主要將細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制在細(xì)胞周期S期，結(jié)合D-ibose、D-Galactose 和Phosphoric Acid等10種代謝差異物推測(cè)，木犀草素抑制細(xì)胞增殖的機(jī)制是阻滯磷酸戊糖代謝途徑中酶的活性。②誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用。對(duì)人肝癌細(xì)胞(HepG2) 進(jìn)行研究，通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)木犀草能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。分析發(fā)現(xiàn)，木犀草素可以降低HepG2細(xì)胞內(nèi)iASPP水平，同時(shí)升高p53與ASPP2等促凋亡蛋白水平。另有實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，木犀草素對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549具有明顯的促凋亡作用和細(xì)胞周期阻滯作用，其機(jī)制與通過(guò)上調(diào)JNK磷酸化，繼而激活線粒體凋亡途徑，同時(shí)抑制NF-κB入核，使其不能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。③抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。木犀草素處理卵巢癌細(xì)胞株HO-8910PM后，其MMP-9的分泌下降，ERK2蛋白的表達(dá)明顯降低，這可能是腫瘤細(xì)胞的體外侵襲、運(yùn)動(dòng)能力呈劑量依賴性下降的主要機(jī)制。木犀草通過(guò)抑制β3整合蛋白的表達(dá)，防止表皮癌細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化，同時(shí)減慢A431表皮腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度，通過(guò)逆轉(zhuǎn)間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程而降低惡性黑色素瘤細(xì)胞的潛在浸潤(rùn)性。④對(duì)放化療的增敏作用。木犀草素可作為放化療的增敏劑，當(dāng)與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可以提高腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，增強(qiáng)藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的能力。

       5、其他藥理作用

       研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素能以劑量依賴性的方式顯著提高大鼠左心室的收縮力( P＜0. 05)。其潛在的機(jī)制可能是：木犀草素上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子 SP1 的表達(dá)水平，以增強(qiáng)心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP 酶( SERCA2a) 的轉(zhuǎn)錄活性，從而減輕心肌缺血再灌注造成的損傷。此外，木犀草素還能夠降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，從而擴(kuò)張已收縮的腎動(dòng)脈，進(jìn)而降低血壓，產(chǎn)生改善腎功能的作用，這為腎性高血壓的治療提供了一定的參考。木犀草素具有抗過(guò)敏作用，可以用來(lái)治療哮喘和干燥性皮膚瘙癢；具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)的學(xué)習(xí)和記憶能力。

       參考資料

       [1]詹鑫,徐帆,祝鈞,等.木犀草素的生理作用及制劑研究進(jìn)展[J].日用化學(xué)工業(yè)(中英文),2023,53(04):437-444.

       [2]胡澤香,佟雷,耿艷萌,等.木犀草素的藥理活性及其制劑研究進(jìn)展[J].中醫(yī)臨床研究,2022,14(10):141-145.

       [3]趙長(zhǎng)祺,郭志義.木犀草素的藥理作用研究進(jìn)展[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,32(02):148-150.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I(yíng)養(yǎng)食品的開(kāi)發(fā)與研究