癲癇相關(guān)同源蛋白6（SEZ6）是由位于17q11.2染色體的SEZ6基因編碼的一種單次跨膜蛋白，是SEZ6家族中的一員，主要參與神經(jīng)樹突的形成、調(diào)控神經(jīng)信號傳遞。此外，SZE6及其家族成員還可能具有與補體級聯(lián)相關(guān)的活性。研究發(fā)現(xiàn)，SEZ6在大多數(shù)正常組織中極少表達，但選擇性高表達在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞（NET）上，且與NET的進展密切相關(guān)。
SEZ6被認為是NET治療的潛在靶點，目前已披露的相關(guān)藥物較少，僅艾伯維的ABBV-011和
ABBV-706，這兩款藥物屬于ADC。其中ABBV-011有效載荷為卡利卡霉，2023 ASCO上公布的I期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：ABBV-011在每3周以1毫克/千克的劑量給藥時耐受性良好，并在復(fù)發(fā)或難治性SCLC患者中表現(xiàn)出早期療效，OS為25% ，中位持續(xù)時間為4.2個月。遺憾的是，ABBV-011已從艾伯維研發(fā)管線中剔除。
艾伯維并未放棄SEZ6靶點，ABBV-706的I期臨床試驗正在進行中。2024 ASCO上公布的ABBV-706首次人體試驗的單藥劑量遞增部分的早期數(shù)據(jù)顯示：在48名可評估有效性的患者（23例SCLC和25例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）中，整體確認的ORR為43.8%。在SCLC組中，確認的ORR為60.9%。
安全性方面，最常見的≥3級TEAE是中性粒細胞減少癥（42%）、貧血（42%）和白細胞減少癥（28%）。
除被開發(fā)作為單藥療法，ABBV-706還被開發(fā)聯(lián)合PD-1單抗Budigalimab、卡鉑或順鉑治療包括SCLC和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在內(nèi)的晚期實體瘤。
艾伯維的ADC之旅
ADC是藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱門賽道，據(jù)不完全統(tǒng)計，自2000年Mylotarg獲批以來，全球已批準16款A(yù)DC。
艾伯維是最早將ADC確定為有前景領(lǐng)域的制藥公司之一，在2011年還隸屬于雅培時就向Seagen預(yù)付800萬美元，以將其ADC技術(shù)用于單個癌癥靶點。但直至2023年11月，艾伯維斥資101億美元收購ADC巨頭ImmunoGen，才擁有一款已上市的ADC，即Elahere。
Elahere是目前唯一一款獲批的葉酸受體α（FRα）靶向ADC，2022年11月被批準FDA加速批準單藥用于治療先前接受過1-3種系統(tǒng)性治療的FRα陽性、鉑類耐藥性成人上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。2024年3月，Elahere獲FDA完全批準。
除了收購ImmunoGen，艾伯維曾于2016年斥資102億美元（預(yù)付款58億）收購Stemcentrx。艾伯維當時非常看好Stemcentrx公司DLL3靶向ADC——Rova-T在SCLC領(lǐng)域的潛力，然而由于Rova-T的臨床試驗數(shù)據(jù)不佳，艾伯維無奈放棄。
此外，艾伯維還有多個ADC被叫停，如ABBV-154（靶向TNFα，治療風濕性多肌痛、克羅恩病、類風濕性關(guān)節(jié)炎等）、CX-2029（靶向CD71，治療鱗狀食管癌、鱗狀NSCLC、頭頸部鱗狀細胞癌等）、ABBV-3373（靶向TNFα）、ABBV-414（靶向EGFR）、ABBV-221（靶向EGFR，治療實體瘤）、ABBV-321（靶向EGFR，治療類風濕性關(guān)節(jié)炎等）、ABBV-011（靶向SEZ6，治療復(fù)發(fā)難治性SCLC）、ABBV-647（靶向PTK7，治療實體瘤）、ABBV-414（靶向EGFR，治療膠質(zhì)母細胞瘤等）。
這些項目除了自主研發(fā)，還有的從外部企業(yè)引進，其中ABBV-647最初由Stemcentrx研發(fā)，后由輝瑞與艾伯維合作開發(fā)。CX-2029由艾伯維與CytomX合作開發(fā)。ABBV-321與ABBV-414是艾伯維從Life Science Pharmaceuticals引進。
具體來看，這些叫停的ADC項目涉及一些新靶點，如SEZ6、PTK7、CD71，而且適應(yīng)癥涉及自身免疫性疾病。而目前已獲批的ADC療法主要被批準用于治療血液腫瘤和實體瘤。
雖然屢屢受挫，但艾伯維進軍ADC的決心似乎從未改變，其堅持也將迎來勝利。其自主研發(fā)的c-Met靶向ADC——Teliso-V（ABBV-399）治療c-Met蛋白過度表達、EGFR野生型、晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的II期臨床試驗LUMINOSITY已取得積極頂線結(jié)果：c-Met高表達組的ORR為53.8%，c-Met表達水平中等組的ORR為25.0%；中位DOR分別為9個月和7.2個月，中位OS分別為14.6個月和14.2個月。目前，Teliso-V針對c-Met過表達、EGFR野生型、局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的全球多中心III期臨床試驗已經(jīng)啟動，公司也也計劃尋求其加速批準。
艾伯維非常看好c-Met靶點，還開發(fā)了下一代c-Met靶向ADC——ABBV-400。ABBV-400的Payload是拓撲異構(gòu)酶抑制劑，主要針對c-Met中-高水平表達水平患者，而Teliso-V的Payload為單甲基澳瑞他汀E（MMAE）。在臨床前研究中，ABBV-400在NSCLC、胃食管癌和結(jié)直腸癌的異體移植模型中表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)、體外抗增殖活性和令人信服的療效。目前，ABBV-400針對結(jié)直腸的臨床試驗已進入2期階段。
縱觀c-Met在研藥物，艾伯維有望在c-Met靶向ADC領(lǐng)域占據(jù)第一把交易，期待其多年堅持早日迎來可喜成果。
總結(jié)
新藥研發(fā)不易，艾伯維在ADC領(lǐng)域的艱苦更是難找出第二家。只要方向是對的，多走些彎路又何妨，艾伯維在ADC的投資終將會見到回報，其斥巨資收購獲得的Elahere已獲得FDA完全批準，2024上半年銷售額達到1.92億美元。此外，艾伯維自主研發(fā)的c-Met靶向ADC Teliso-V也進展順利，距離申請上市也不遠了。
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