近日，Stemline Therapeutics（美納里尼全資子公司）/SciClone Pharmaceuticals（賽生藥業(yè)）遞交的「Elacestrant片」臨床試驗(yàn)申請獲CDE受理。
近日，Stemline Therapeutics（美納里尼全資子公司）/SciClone Pharmaceuticals（賽生藥業(yè)）遞交的「Elacestrant片」臨床試驗(yàn)申請獲CDE受理。
Elacestrant（艾拉司群）是一款口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD），2023年1月被FDA批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后女性和成年男性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，這些既往至少接受過一線內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展，并伴有雌激素受體1基因（ESR1）突變的雌激素受體（ER）陽性、人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性,商品名為Orserdu。
2023年2月，乳腺癌NCCN指南更新至Version 2.2023作出相應(yīng)推薦：新增“FDA批準(zhǔn)的口服SERD藥物Elacestrant作為其他推薦方案的2A類證據(jù)治療HR+、HER2-、ESR1突變晚期乳腺癌”。
作為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)口服SERD，業(yè)界非?？春肙rserdu，預(yù)計(jì)其2023年銷售額將至少達(dá)到1.75億美元。
Elacestrant由Radius Health研發(fā)，2020年美納里尼獲得其全球許可。2023年11月，賽生藥業(yè)與美納里尼簽訂獨(dú)家許可及合作協(xié)議，獲得Elacestrant在中國境內(nèi)開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。
乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的癌癥。據(jù)GLOBOCAN 2022發(fā)布的數(shù)據(jù)，2022年全球乳腺癌年新發(fā)病例數(shù)達(dá)231萬，死亡病例數(shù)達(dá)67萬。激素受體陽性/人表皮生長因子受體陰性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常見的亞型，約占所有乳腺癌的70%。
內(nèi)分泌治療是HR+乳腺癌重要的治療方式，臨床常用藥物包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM，如他莫昔芬、托瑞米芬）、選擇性雌激素受體降解劑（SERD，如氟維司群）和芳香化酶抑制劑（AI，如來曲唑、阿那曲唑和依西美坦）等。其中SERM如他莫昔芬，其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，在靶器官內(nèi)與雌激素競爭結(jié)合ER，阻斷雌激素與ER的結(jié)合發(fā)揮作用。SERD通過與癌細(xì)胞表面的ER相結(jié)合，降低雌激素受體的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)它們被細(xì)胞正常的蛋白降解機(jī)制降解，從而降低ER水平，抑制癌細(xì)胞的生長。僅從作用機(jī)制上看，SERD優(yōu)于SERM。AI通過抑制雌激素生成發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，但由于ESR1突變可導(dǎo)致ER不依賴于雌激素而異?；罨?，這導(dǎo)致AI耐藥或者療效不佳。
上述三類內(nèi)分泌治療藥物中，SERD獲批品種最少，僅兩款，即氟維司群和艾拉司群，這兩款藥物獲批時(shí)間間隔超20年。其中原研氟維司群（商品名：Faslodex）由阿斯利康（AZ）研發(fā)，最早于2002年4月被FDA批準(zhǔn)單藥用于抗雌激素藥物（如他莫昔芬）治療后病情仍趨惡化的絕經(jīng)后ER+乳腺癌，隨后又被批準(zhǔn)單藥一線治療絕經(jīng)期HR+、HER2-晚期乳腺癌。此外，F(xiàn)aslodex還被批準(zhǔn)聯(lián)合多種藥物用于治療乳腺癌，如聯(lián)合ATK抑制劑Truqap（Capivasertib）用于治療接受內(nèi)分泌治療期間或之后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，且存在一個(gè)或多個(gè)PIK3CA、AKT1或PTEN基因改變的成人HR+、HER2-乳腺癌；聯(lián)合CDK4/6抑制劑Ibrance（哌柏西利）用于接受內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR+、HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者；聯(lián)合CDK4/6抑制劑Verzenio(阿貝西利）用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性HR+、HER2-乳腺癌女性患者。此外，F(xiàn)aslodex聯(lián)合PI3K抑制劑Inavolisib（GDC-0077）和哌柏西利治療HR+、HER2-，且攜帶PIK3CA突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者的NDA正在接受FDA優(yōu)先審查。
Faslodex曾是銷售額超10億美元的重磅品種，但隨著專利到期，仿制藥的獲批上市，其銷售額急劇下滑，已由2018年的10.28億美元下降至2023年的2.97億美元。
艾拉司群是全球批準(zhǔn)的第二款SERD。已公布的III期臨床研究EMERALD結(jié)果顯示：在內(nèi)分泌治療耐藥的ESR1突變患者中，艾拉司群組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為3.8個(gè)月，而氟維司群或AI組為1.9個(gè)月，艾拉司群組12個(gè)月PFS率達(dá)26.8%，而氟維司群或AI組為8.2%。此外，艾拉司群在臨床使用上有一個(gè)巨大優(yōu)勢，即口服給藥，而氟維司群需通過肌肉注射給藥。
在研SERD進(jìn)展,多款進(jìn)入III期臨床
SERD是藥企爭相布局的熱門領(lǐng)域，目前全球還有多款在研，詳見下表。與氟維司群不同，在研SERD幾乎全通過口服給藥。藥物類型上，除了小分子化藥，在研在研SERD還涉及PROTAC降解劑，如ARV-471。
全球部分在研SERD
資料來源：公開資料、藥渡數(shù)據(jù)
研發(fā)進(jìn)度上，多款SERD進(jìn)入III期臨床。
羅氏的Giredestrant是一種高效、非甾體類口服SERD，臨床前療效優(yōu)于氟維司群等藥物，耐受性良好，在ESR1突變和既往接受過氟維司群治療的晚期乳腺癌患者中單藥治療或與哌柏西利聯(lián)合使用時(shí)顯示出良好的抗腫瘤活性。
禮來的Imlunestrant是一款口服SERD，并具有單純拮抗性。其專門設(shè)計(jì)用于在整個(gè)給藥期間提供持續(xù)的雌激素受體靶點(diǎn)抑制，而不受ESR1突變狀態(tài)的影響。I期臨床試驗(yàn)中，Imlunestrant在接受過多種前線療法的乳腺癌患者中獲得早期積極療效。目前，Imlunestrant正在進(jìn)行EMBER-3、 EMBER-4兩項(xiàng)大型全球III期臨床，其中EMBER-3研究旨在比較Imlunestrant+研究者選擇的內(nèi)分泌療法、Imlunestrant+阿貝西利相較Imlunestrant單藥治療ER+、HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PFS是否改善。EMBER-4研究旨在評估Imlunestrant輔助治療對比標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌療法，在既往接受2至5年輔助內(nèi)分泌治療的 ER+、HER2- 早期乳腺癌且具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者中的療效和安全性。此外，禮來還在探索Imlunestrant聯(lián)合阿貝西利和LOXO-783（PI3Kα H1047R抑制劑）的潛力。
阿斯利康的Camizestrant是新一代口服SERD和純ERα拮抗劑，在一系列臨床前模型（包括具有ER激活突變的模型）中顯出抗癌活性。I期研究SERENA-1結(jié)果顯示：Camizestrant單獨(dú)給藥或聯(lián)合哌柏西利給藥時(shí)，Camizestrant耐受性良好，且具有良好的抗腫瘤作用。SERENA-2研究探索性分析顯示：Camizestrant在早期和持續(xù)抑制雌激素受體基因突變（ESR1m）ctDNA方面均優(yōu)于氟維司群，并且早期ESR1m ctNDA水平減少≥50%與Camizestrant治療的PFS延長相關(guān)。SERENA-3研究顯示：75mg Camizestrant可實(shí)現(xiàn)最大程度的ER降解和Ki67抑制。此外，Camizestrant聯(lián)合哌柏西利或阿貝西利一線治療ESR1突變、ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌、以及聯(lián)合哌柏西利一線治療ER+局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的兩項(xiàng)3期臨床正在進(jìn)行中。
賽諾菲的Amcenestrant是一種優(yōu)化的口服SERD，但由于其單藥治療既往接受過激素治療的ER+、HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的2期臨床試驗(yàn)AMEERA-3、以及其聯(lián)合哌柏西利治療晚期一線ER+、HER2-晚期乳腺癌的3期臨床試驗(yàn)AMEERA-5的失敗，賽諾菲2022年終止了Amcenestrant的全球開發(fā)。
Olema Oncology的OP-1250是一款兼具完全雌激素受體拮抗劑（CERAN）和SERD活性的口服小分子，能有效且完全地抑制ER（AF1和AF2轉(zhuǎn)錄激活域）的活性，阻斷ER驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄活性，抑制ER驅(qū)動(dòng)的乳腺癌細(xì)胞生長，并誘導(dǎo)ER降解。已公布的OP-1250治療晚期ER+、HER2-乳腺癌的首個(gè)I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：OP-1250表現(xiàn)出極好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，支持每日給藥1次，且具有良好的耐受性和明確的療效信號。2022年7月，該藥被FDA授予快速通道資格，用于治療此前接受一種或多種內(nèi)分泌療法（至少一種療法結(jié)合了CDK4/6抑制劑）后疾病進(jìn)展的ER+、HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
Arvinas與輝瑞共同開發(fā)的ARV-471是一款可誘導(dǎo)ER活性降解的強(qiáng)效、選擇性、口服可生物利用的PROTAC蛋白降解劑。臨床前研究顯示：ARV-471可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)降解幾乎所有的ER分子，并在許多ER驅(qū)動(dòng)的動(dòng)物腫瘤模型中，引起腫瘤大量的縮小。而且，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理氟維司群相比，ARV-471無論是作為單一藥物還是與CDK4/6抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，均顯示出優(yōu)越的抗腫瘤活性。
最新公布的ARV-471治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+、HER2-乳腺癌的II期臨床試驗(yàn)VERITAC隊(duì)列數(shù)據(jù)顯示：所有患者的臨床獲益率（CBR）為38%，其中針對ESR1野生型患者的CBR為20%，針對ESR1突變型患者的CBR為51.2%。不過ARV-471針對所有患者的CBR與前兩年公布的數(shù)據(jù)相比較低。
ARV-471聯(lián)合哌柏西利治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+、HER2-乳腺癌的Ib期臨床試驗(yàn)ARV-471-mBC-101數(shù)據(jù)顯示：所有患者的CBR為63%，其中ESR1突變患者的CBR為72%，ESR1野生型患者的CBR為53%。當(dāng)使用3期試驗(yàn)推薦劑量（RP3D）200 mg時(shí)，CBR為67%，其中ESR1突變患者的CBR為79%，ESR1野生型患者的CBR為43%。在31例可評估患者中，ORR為42%。在15名可評估的接受RP3D的患者中，ORR為53%，其中ESR1突變患者的ORR為60%，ESR1野生型患者的ORR為40%。患者的中位PFS為11.2個(gè)月。接受RP3D治療的患者的mPFS為13.9個(gè)月，其中ESR1突變患者的mPFS為13.9個(gè)月，ESR1野生型患者的中位PFS為11.2個(gè)月。此外，在所有vepdegestrant劑量組中，無論ESR1突變狀態(tài)如何，患者的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）水平在經(jīng)過一個(gè)治療周期后顯著降低（平均變化-98.9%）；在RP3D劑量下，ESR1突變型患者的ctDNA在7個(gè)治療周期中持續(xù)下降。
目前，ARV-471單藥二線治療ER+、HER2-乳腺癌，以及聯(lián)合哌柏西利二線治療ER+、HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
益方生物的D-0502是其自主研發(fā)的一款口服SERD，臨床前研究和臨床研究均顯示其具有優(yōu)良的抗腫瘤活性及安全性。已公布的Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：D-0502單藥治療ER+、HER2-女性乳腺癌安全性良好，并初步展現(xiàn)出可喜的抗腫瘤效果——CBR為47.1%，ORR為15.7%。在與氟維司群CONFIRM研究相似的受試者中，D-0502單藥治療的CBR為50.0%，ORR為12.5%，DCR為70.0%，中位PFS為7.4個(gè)月。目前，D-0502針對既往經(jīng)治ER+、HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的注冊性III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。此外，D-0502還被開發(fā)聯(lián)合哌柏西利治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+、HER2-乳腺癌。
除了上述藥物，還有多款在研SERD處于I期臨床,這些藥物大多由我國藥企開發(fā)。其中海正藥業(yè)的HS234是一種口服SERD，同時(shí)兼?zhèn)滢卓购痛龠M(jìn)雌激素受體降解的作用。先聲藥業(yè)的SIM0270是新一代口服SERD，具有高活性、高血腦屏障通透性和良好的安全性。
鑒于乳腺癌患者群體的逐年攀升，SERD的市場規(guī)模也將同步增長。弗羅斯特沙利文分析，2030年全球SERD市場規(guī)模有望達(dá)到66億美元，其中中國市場達(dá)到86億元。然而，目前全球已獲批的SERD藥物屈指可數(shù)，原研氟維司群的市場規(guī)模隨著專利到期，仿制藥的獲批上市急速驟減。艾拉司群有望憑借口服、臨床效果優(yōu)勢，逐步侵蝕氟維司群市場?？v觀在研SERD，多款進(jìn)入III期臨床，但整體試驗(yàn)數(shù)據(jù)并不十分亮眼，未來誰將率先出線還無法預(yù)測。不過在研SERD不斷優(yōu)化，除了小分子，還包括PROTCA降解劑，而且部分在研SERD還具有雌激素受體拮抗劑活性。期待在藥企的不懈堅(jiān)持下，SERD市場早日迎來新生力量。
參考資料：
1.《益方生物D-0502治療ER陽性、HER2陰性乳腺癌Ib期研究結(jié)果亮相2023 SABCS》.益方生物.2023年12月08日
2.《2023 ESMO｜邵志敏教授：未來可期，口服SERD藥物Camizestrant將成為乳腺癌內(nèi)分泌治療新方法》.醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道.2023年10月23日
3.《口服SERD桂冠難奪！賽諾菲、羅氏相繼失敗，益方生物加入競爭》.同寫意.2022年04月28日
4.《AZ、禮來、益方……群雄逐鹿SERD口服藥》.一度醫(yī)藥.2023年03月09日
肖女士
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