世界前十占其五，2型糖尿病/肥胖癥藥物上限何處？

       腫瘤學無疑是目前是醫(yī)藥領域市場規(guī)模最大的板塊，但這種情況很可能在未來幾年之內發(fā)生變化。

       1.醫(yī)藥領域當前的三足鼎立

       根據2024年醫(yī)藥產品銷售額預測，2024年排名前十的藥物中腫瘤學產品的銷售額達到398億美元，高于排名第二炎癥和免疫藥物（362億美元）以及排名第三的代謝類疾病藥物（276億美元）。2025年，排名前十的藥物產品中，代謝類疾病藥物將升至首位（449億美元），而腫瘤藥物則以微弱差距退居次席（437億美元）。

       圖1. 2024，2025年全球前十藥物銷售總額分布圖

       2.2030年全球藥物前十排行榜預測

       Evaluate Pharma最新出爐的一份報告顯示，隸屬于代謝類疾病的肥胖癥和糖尿病，其藥物銷售額將在2030年超越腫瘤學產品而成為全球藥物市場規(guī)模最大的板塊。諾和諾德的Wegovy/Ozempic、禮來的Zepbound/Mounjaro，以及被看好即將上市的諾和諾德的Cagrisema，將在2030年聯(lián)合創(chuàng)造出超過1000億美元的銷售業(yè)績。這五款產品，外加賽諾菲和再生元的Dupixent和艾伯維的Skyrizi，將成為2030年醫(yī)藥市場的龍頭產品，而屆時全球處方藥也將達到1.7兆美元的空前規(guī)模。

       圖2. 預計2030年全球銷售額排名前十的藥物與2023年銷售額對比圖（Cagrisema尚未獲得批準，圖片來源：Evaluate Pharma）

       目前排名銷售榜首位的默沙東腫瘤學藥物Keytruda屆時將被擠到第九名，而接替它排名首位的將是Ozempic，銷售額在240億美元左右，并沒有達到Keytruda峰值的水平（預計Keytruda的312.8億美元的峰值銷售額將在2027年到來）。2030年排名第二的將是Dupixent（dupilumab），得益于其廣泛的獲批適應癥（哮喘、濕疹、嗜酸性粒細胞性食管炎等），分析師看好其2030年將獲得220億美元銷售額的表現(xiàn)。Dupixent目前以10%左右的年增長率迅速發(fā)展，有望在慢性阻塞性肺疾病中獲得批準。由于競爭和疾病細分，復制像 Dupixent 和 Skyrizi 這樣的PIP產品（自帶管線的產品）的巨大成功將很困難。包括牛皮癬在內的自身免疫性疾病越來越擁擠，需要高額的促銷支出。開發(fā)人員現(xiàn)在通過生物標志物主導的患者分層來尋求差異化，將市場分成更小的部分。

       2030年排名第三的將是禮來的2型糖尿病藥物Mounjaro。諾和諾德的管線資產，胰淀素類似物Cagrilintide和semaglutide的聯(lián)合療法Cagrisema被視為2型糖尿病和肥胖癥領域的重要勢力，預計其2030年銷售額將超過200億美元而排名全球第四。禮來的另一款tirzepatide灌裝產品，肥胖癥藥物Zepbound也將獲得200億美元左右的銷售額而排名第五。接下來的是艾伯維的新當家花魁Skyrizi，它將填補修美樂式微后造成的炎癥和免疫疾病市場空缺。Wegovy在減肥市場的分量將排在Cagrisema和Zepbound之后而位列第三，在2030年全球排名榜上則占據第七名的位置。強生的多發(fā)性骨髓瘤單抗藥物在2030年的市場上排名第八，并且以160億美元成為銷售量最高的腫瘤學產品，但其規(guī)模將遠遜于Keytruda 2027年的超300億美元表現(xiàn)。Keytruda則因2028年到來的專利懸崖而在2030年排行榜上跌至第九名，其銷售額也將萎縮至146億美元。吉利德的抗HIV藥物Biktarvy排名第十，也成為前十名中唯一一款非代謝、炎癥和免疫疾病以及癌癥的藥物產品。

       3.減肥賽道的競爭態(tài)勢

       盡管增長勢頭迅猛，但肥胖治療市場目前仍處于方興未艾的早期階段（圖3）。Wegovy和Zepbound在2023年的總銷售額尚不到50億美元，相較于2030年GLP-1的1300億美元市場規(guī)模來說只是“小河剛露尖尖角”。爭奪市場份額的戰(zhàn)斗才剛剛開始，禮來和諾和諾德之間的競爭無疑將非常激烈。一場“天下英雄誰敵手？曹劉”的宏闊場面正在慢慢拉開帷幕。

       圖3. GLP-1藥物2021-2030市場規(guī)模發(fā)展趨勢圖（紫色：糖尿病；藍色：肥胖癥；綠色與天藍色：慢性腎病和慢性心衰。圖片來源：Evaluate Pharma）

       GLP-1目前的領跑者Wegovy預計未來五年的銷售額將增加兩倍。但在療效方面，semaglutide似乎將被禮來的tirzepatide和自己的新一代產品Cagrisema超越。2030年十大藥品中將有三款花落肥胖癥領域。

       Zepbound在2023-2030年期間的年化平均增長率（超過90%）的非凡預測在很大程度上是由于其較低的基線：禮來于2023年底推出Zepbound，比Wegovy晚了18個多月，但它的減肥數據似乎略優(yōu)于Wegovy。

       雖然tirzepatide在減重的表現(xiàn)上可能略勝semaglutide一籌，但諾和諾德籌備的“頭對頭”研究中派出的卻是他們的新一代產品Cagrisema。Cagrisema是一款胰淀素類似物Cagrilintide與semaglutide組成的聯(lián)合療法，利用有可能相互正交的作用機制取得更優(yōu)的減肥效果，目前正處于諾和諾德啟動的與Zepbound的頭對頭III期研究之中。在II期臨床階段，Cagrisema實現(xiàn)了32 周時平均減重15.6%的成績，可能優(yōu)于 Zepbound 的表現(xiàn)，后者在 72 周時在最高劑量下平均減輕了 20.9%。Cagrisema目前的凈現(xiàn)值接近800億美元，充分說明了其未來的“吸金能力”。

       4.減肥藥領域未來開發(fā)看點

       盡管減肥賽道上目前展現(xiàn)的是一片人喊馬嘶的景象，但從目前的發(fā)展態(tài)勢來看，大多數的追隨者并沒有能夠在作用機理和靶點上實現(xiàn)突破，因此他們的產品可能既無法實現(xiàn)first-in-class，也難以在減重率上超越semaglutide和tirzepatide兩大標桿。

       展望未來，即使減重率仍將是最重要的臨床終點之一，但人們的注意力在很大程度上將集中在給藥途徑和給藥頻率方面。Wegovy 和 Zepbound 每周注射一次。許多臨床醫(yī)生對禮來的口服GLP-1小分子藥物orforglipron（圖4）頗為關注。在凈現(xiàn)值排名上，它是僅次于Cagrisema的減肥候選藥資產。

       圖4. 禮來小分子GLP-1藥物orforglipron化學結構

       安進的II期管線資產MariTide在眾多的減肥候選要中顯得非常突出，這是因為從模態(tài)上講，MariTide是一款極為特殊的多肽抗體偶聯(lián)物Peptide-Antibody Conjugate，也被簡稱為Peptibody）。MariTide由與抗 GIP （Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，葡萄糖依賴性促胰島素多肽，亦稱“抑胃肽”）抗體綴合兩個 GLP-1 受體激動劑多肽組成（圖5）。 這種多肽抗體偶聯(lián)物的模態(tài)在藥物開發(fā)中本就不是很常見，在減肥藥物中就更加罕見。從作用機制上看，MariTide更是特別，它反其道而行之地將GLP-1受體激動劑多肽偶聯(lián)至GIP受體拮抗劑的抗體（抗GIP抗體）之上。如果MariTide能夠成功上市，它將為減肥藥作用機制提升到一個新的高度。除此之外，MariTide目前在臨床中進行每月一次給藥的研究，如果成功，在給藥頻率和患者依從性上也將產生很大的優(yōu)勢。

       其他的減肥藥候選藥在譬如北辰的semaglutide和tirzepatide面前不得不尋求產品的差異性，尋求提高減肥質量，包括保持肌肉體重以及降低停藥反彈方面的表現(xiàn)。

       圖5. MariTide分子結構示意圖。（圖片來源：Amgen）

       5.總結

       自從semaglutide問世以來，GLP-1類型的多肽類II型糖尿病藥物以及減肥藥物就成為了醫(yī)藥領域一股非常重要的勢力，尤其是在發(fā)現(xiàn)肥胖癥和包括腫瘤在內的多種疾病之間的潛在關聯(lián)性之后。以II型糖尿病和肥胖癥為代表的代謝類疾病所產生的市場規(guī)模也在以驚人的速度迅速發(fā)展，這是以這兩種疾病背后龐大的患者群體，以及人們對肥胖癥是一種疾病的觀念改變作為基礎的。

       隨著醫(yī)療保險行業(yè)對于肥胖者藥物覆蓋程度的不斷擴大，以semaglutide和tirzepatide為首的減肥藥物的市場規(guī)模仍將以一個非常迅猛的勢頭不斷發(fā)展。Evaluate Pharma的2030年全球醫(yī)藥市場預測為此提供了很好的佐證。2030年肥胖癥和II型糖尿病的市場規(guī)模有望達到超越1000億美元的水位，而全球銷售額前十的藥物中，可能會出現(xiàn)Ozempic, Wegovy, Mounjaro, Zepbound和Gagrisema五款同一類型產品的“虎踞龍盤”景象。

       Ref.

       World Preview 2024 – Pharma’s Growth Boost. Evaluate Pharma. 09. 07. 2024.

       Becker, Z. Move over, oncology: Obesity, diabetes meds will take over 2030's top drug rankings, Evaluate forecasts. Fierce Pharma. 11. 07. 2024.