自免領(lǐng)域：口服小分子創(chuàng)新藥嶄露頭角

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作者：洛洛長風(fēng) 來源：藥渡Daily

2024-07-16

目前，治療自身免疫疾病的核心藥物包括三大類：改善病情抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥等傳統(tǒng)小分子藥物；大分子生物制劑和小分子靶向藥。生物制劑正在取代傳統(tǒng)抗炎藥物，成為自免疾病領(lǐng)域的主流治療方案。

表1 臨床應(yīng)用的自身免疫疾病治療藥物（列舉）

臨床應(yīng)用的自身免疫疾病治療藥物

資料來源：公開資料整理

然而，自免生物制劑仍存在諸多不足：生物制劑多采用靜脈或皮下注射方式遞送，降低了患者對治療的順應(yīng)性和依從性；長期用藥經(jīng)濟負擔較大。在此背景下，口服小分子靶向藥應(yīng)用而生。目前，已有一批自免小分子候選藥在臨床后期階段取得了積極的療效數(shù)據(jù)，未來，口服小分子自免創(chuàng)新藥有望憑借用藥便利性和差異化療效獲得可觀的市場份額。

表2 口服小分子自免藥物研發(fā)進度（列舉）

口服小分子自免藥物研發(fā)進度

資料來源：作者整理，華創(chuàng)研究

TNF-α：共3款藥物進入臨床階段

腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）是一種多效性細胞因子，具有促炎和調(diào)節(jié)免疫的功能。TNF-α通過與細胞表面的TNF受體1和TNF受體2結(jié)合從而啟動信號傳導(dǎo)途徑。腫瘤壞死因子-α信號傳導(dǎo)的不適當或過度激活與慢性炎癥類疾病的發(fā)生有關(guān)，并最終導(dǎo)致自身免疫類疾病的產(chǎn)生和發(fā)展。

根據(jù)公開資料顯示，全球已有45款TNF-α藥物獲批上市，且均為注射劑，因此，為了提高患者用藥便利性，口服產(chǎn)品的開發(fā)有其必要性。

目前，進入臨床階段的口服在研藥物共有3款，分別為SAR441566（賽諾菲）、MYMD-1（MyMD Pharmaceuticals）和IA-14069（iLAb）。

SAR441566是賽諾菲“下一代口服藥物”的成員之一，是一款TNF受體1信號通路抑制劑。TNF-α的活性形式為三聚體結(jié)構(gòu)，SAR441566可以將可溶性TNF-α三聚體的構(gòu)象扭曲變形，從而阻斷TNF-α和TNF受體1之間的信號傳導(dǎo)。

圖1賽諾菲下一代口服藥物概覽

賽諾菲下一代口服藥物概覽

資料來源：Sanofi R&D Day 2023

圖2 SAR441566作用機制

資料來源：Sanofi R&D Day 2023

SAR441566治療輕度至中度銀屑病的Ib期臨床試驗結(jié)果顯示，SAR441566能夠有效地改善銀屑病面積嚴重指數(shù)（PASI）和目標皮損嚴重程度（TLSS），此外，相關(guān)生物標志物（IL-22、IL-17F）血清水平明顯降低。在改善癥狀的同時，還表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性。

圖3 SAR441566 Ib期臨床實驗結(jié)果

SAR441566 Ib期臨床實驗結(jié)果

資料來源：Sanofi R&D Day 2023

目前，賽諾菲正在全球開展針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病兩項適應(yīng)癥的II期臨床，預(yù)計將在2025年公布臨床試驗數(shù)據(jù)結(jié)果。此外，賽諾菲還計劃將SAR441566的治療適應(yīng)癥擴展至炎癥性腸病。賽諾菲預(yù)計SAR441566潛在的銷售峰值為50億歐元。

MyMD Pharmaceuticals公司的在研藥物MYMD-1可通過調(diào)節(jié)免疫代謝系統(tǒng)以減少TNF-α和其他促炎細胞信號因子，MYMD-1正在開發(fā)用于治療肌肉衰減癥（衰老相關(guān)）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、橋本甲狀腺炎等自身免疫類疾病。

圖4 MyMD公司在研產(chǎn)品管線情況

MyMD公司在研產(chǎn)品管線情況

資料來源：公司官網(wǎng)

2023年，MyMD Pharmaceuticals公司公布了MYMD-1治療肌肉減少癥或虛弱導(dǎo)致的慢性炎癥的II期臨床試驗結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，MYMD-1顯著降低了三種促炎細胞因子TNF-α（P=0.008）、sTNFR1（P=0.02）和IL-6（P=0.03）的血清水平。

基于II期臨床的積極療效，MyMD Pharmaceuticals正計劃與FDA就啟動MYMD-1治療肌肉減少癥的III期臨床試驗進行討論。此外，2023年12月，MYMD-1治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的2期臨床試驗申請也已獲得FDA的批準。

iLab公司的?IA-14069治療膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎處于臨床I期階段， IA-14069通過直接結(jié)合TNF-受體1，阻斷TNF-受體1觸發(fā)的信號活性，有效抑制TNF-α誘導(dǎo)的細胞毒性。相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，IA-14069在預(yù)防和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎上具有明顯作用。

圖5 IA-14069治療效果相關(guān)研究

IA-14069治療效果相關(guān)研究

資料來源：參考資料【6】

IL17，IL23，強生、禮來布局

IL-17和IL-23作為炎癥傳導(dǎo)的關(guān)鍵因子，已經(jīng)成為治療自身免免疫類疾病重要的靶點。

自身免疫領(lǐng)域一直是強生的核心支柱之一，2023年，強生自身免疫領(lǐng)域的四款重磅藥物烏司奴單抗、古賽奇尤單抗、戈利木單抗和英夫利昔單抗分別實現(xiàn)銷售額109億美元、32億美元、22億美元、18億美元，合計銷售182億美元，占集團總銷售額的21%。

未來，強生持續(xù)保持自免領(lǐng)域領(lǐng)先優(yōu)勢的戰(zhàn)略舉措之一則是推動IL-17和IL-23抑制劑產(chǎn)品的研發(fā)，根據(jù)強生預(yù)計，到2035年左右，IL-17和IL-23抑制劑在美國銀屑病和相關(guān)共患病銀屑病關(guān)節(jié)炎中的市場份額均將超過50%。而其中，將重點圍繞IL-17和IL-23兩個靶點開發(fā)口服小分子創(chuàng)新藥JNJ1459和JNJ-2113，通過不斷優(yōu)化藥物依從性，從而進一步擴大市場份額。

資料來源：Johnson & Johnson Enterprise Business Review

JNJ-2113（IL-23）和JNJ1459（IL-17）在二期臨床結(jié)果中表現(xiàn)出極強的斑塊清除效率，以及更好的PK效應(yīng)。強生預(yù)計，JNJ-2113銷售峰值有望達到50億美元以上。

圖6 JNJ-2113和JNJ1459臨床數(shù)據(jù)

Johnson & Johnson Enterprise Business Review

資料來源：Johnson & Johnson Enterprise Business Review

DC-806是DICE Therapeutics公司基于DELSCAPE技術(shù)平臺研發(fā)的一款可口服的IL-17小分子拮抗劑，用于治療銀屑病等IL-17介導(dǎo)的自免類疾病。目前處于臨床2期階段。

2023年10月，DICE Therapeutics公布了DC-806的I期臨床頂線數(shù)據(jù)結(jié)果：治療4周后，800mg每天兩次口服給藥組的銀屑病面積嚴重指數(shù)（PASI）相較基線減少的平均百分比為43.7%，安慰劑組僅為13.3%。

在管線積極臨床數(shù)據(jù)吸引之下，DICE Therapeutics公司得到了MNC的青睞。2023年，DICE Therapeutics公司被禮來以24億美元收購，溢價40%。

圖7 DC-806的I期臨床頂線數(shù)據(jù)結(jié)果

DC-806的I期臨床頂線數(shù)據(jù)結(jié)果

資料來源：公司官網(wǎng)

禮來：α4β7整合素小分子抑制劑賽道

2024年7月，禮來宣布將收購Morphic公司，Morphic的核心產(chǎn)品管線MORF-057是一款選擇性口服α4β7整合素小分子抑制劑，用于治療炎癥性腸病。目前，MORF-057正在一項潰瘍性結(jié)腸炎的II期研究和一項克羅恩病的II期研究中進行評估。

MORF-057的EMERALD-1 IIa期臨床研究結(jié)果顯示，針對中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者，在第12周，Robarts組織病理學(xué)指數(shù)（RHI）較基線顯著降低6.4分（p=0.002），通過改良的梅奧診所評分（mMCS）測定的臨床緩解率達到25.7%。

圖8 EMERALD-1療效數(shù)

EMERALD-1療效數(shù)

資料來源：EMERALD-1 Full Data Presentation

除了MORF-057外，禮來此前收購的DICE Therapeutics公司旗下也有一款口服α4β7整合素小分子抑制劑，目前尚處于臨床前研究階段，用于治療炎癥性腸病。禮來通過收購不斷獲得口服小分子整合素抑制劑相關(guān)產(chǎn)品，由此可見，禮來對這一賽道的重視程度。

整體來看，口服小分子自免藥物已蓄勢待發(fā)，頭部跨國藥企重視并持續(xù)布局這一賽道。未來，口服小分子自免藥物的市場前景值得期待。

資料來源：

1、藥物臨床試驗登記與信息公示平臺

2、2024年創(chuàng)新藥手冊，華創(chuàng)醫(yī)藥

3、Sanofi R&D Day 2023

4、MYMD Corporate Overview

5、MyMD Pharmaceuticals to Present Updated Statistically Significant Phase 2 Data for MYMD-1, Potential TNF-α Market Disrupter, at BioFuture 2023

6、Sung-Dong Park, Hyung Gun Maeng, et al. IA-14069, A NOVEL SMALL-MOLECULE INHIBITOR DIRECT-TARGETING TUMOR NECROSIS FACTO-α ATTENUATES COLLAGEN INDUCED ARTHRITIS. Annals of the Rheumatic Diseases 2019,78,291

7、強生23年財報分析，藥渡公眾號，2024年1月

8、Johnson & Johnson Enterprise Business Review 2023

9、32億美元，禮來收購Morphic布局口服α4β7整合素小分子抑制劑，華創(chuàng)醫(yī)藥公眾號，2024年7月

10、EMERALD-1 Full Data Presentation: https://investor.morphictx.com/static-files/0862d93c-8101-4fdd-9b09-5913f3567a61

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