恒瑞創(chuàng)新藥「卡瑞利珠單抗」Ⅲ試驗(yàn)的早期研究結(jié)果登刊

       近日，由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院張濤教授、陶凱雄教授牽頭開(kāi)展的一項(xiàng)“新輔助短程放療序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比長(zhǎng)程放化療序貫化療治療局部晚期直腸癌隨機(jī)對(duì)照多中心Ⅲ期試驗(yàn)（UNION）的早期研究結(jié)果“發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)期刊《Annals of Oncology》（IF：56.7分）^[1]，這是UNION研究繼入選2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)重磅摘要（LBA）后，再次獲國(guó)際醫(yī)學(xué)界認(rèn)可。

       該研究結(jié)果表明^[1]，在局部晚期直腸癌（LARC）患者中，新輔助短程放療（SCRT）序貫卡瑞利珠單抗和CAPOX(卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑)顯示出比長(zhǎng)程放化療（LCRT）序貫CAPOX有更高的病理完全緩解（pCR）率，且具有良好的耐受性和安全性。UNION研究是全球首個(gè)評(píng)估短程放療序貫免疫藥物聯(lián)合化療治療局部晚期直腸癌的Ⅲ期研究，有望為直腸癌患者的治療提供新策略。

       UNION研究在線發(fā)表于Annals of Oncology

       圖片來(lái)源：恒瑞醫(yī)藥官微

       研究背景

       結(jié)直腸癌是世界上第三大最常見(jiàn)，也是第二大死亡原因的癌癥^[2]，目前局部晚期直腸癌（LARC）的標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療通常包括短程放療（SCRT）或長(zhǎng)程放化療（LCRT）聯(lián)合化療。然而，在長(zhǎng)期結(jié)果方面仍需要進(jìn)一步改善。

       多項(xiàng)研究表明，與LCRT相比，SCRT在局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、無(wú)病生存期（DFS）和總生存期（OS）方面具有相當(dāng)?shù)寞熜?。此外，SCRT還提高了患者的便利性和依從性，降低了早期放療并發(fā)癥的發(fā)生率，降低了成本。^[3-5]因此，研究者既往進(jìn)行了一項(xiàng)II期單臂試驗(yàn)，探索SCRT序貫化療和卡瑞利珠單抗（PD-1單克隆抗體抑制劑）作為L(zhǎng)ARC的術(shù)前治療。2021年報(bào)告的結(jié)果顯示，pCR率高達(dá)48.1%^[6]，具有可接受的安全性和良好的耐受性，基于這些令人鼓舞的結(jié)果，設(shè)計(jì)了這項(xiàng)UNION研究，這是一項(xiàng)III期試驗(yàn)，旨在進(jìn)一步評(píng)估和比較SCRT序貫卡瑞利珠單抗和化療與LCRT序貫化療作為L(zhǎng)ARC新輔助治療的療效和安全性。

       研究方法

       UNION研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04928807），研究招募18～75歲，臨床分期為T(mén)3-4/N+的直腸腺癌患者，ECOG PS評(píng)分0或1分，腫瘤下緣距肛緣小于10cm。符合條件的患者按1：1的比例隨機(jī)分配到CAM（卡瑞利珠單抗)+CAPOX組或CAPOX組，分層因素為臨床T分期（≤T3 vs T4）和N分期（N0 vs N+）?；颊叻謩e接受SCRT（25 Gy/5f）序貫2個(gè)周期的卡瑞利珠單抗+CAPOX或LCRT（50.4 Gy/28f，同步卡培他濱825mg/m2）序貫2個(gè)周期CAPOX，后續(xù)進(jìn)行全直腸系膜切除術(shù)（TME）。術(shù)后CAM+CAPOX組進(jìn)行6個(gè)周期的卡瑞利珠單抗+CAPOX，和卡瑞利珠單抗單藥治療（總治療時(shí)長(zhǎng)不超過(guò)一年），CAPOX組進(jìn)行6個(gè)周期的CAPOX。

       主要終點(diǎn)是pCR率。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為3年無(wú)事件生存率（3y-EFS）和OS，其他次要終點(diǎn)包括R0切除率、新輔助治療完成率、3年無(wú)病生存率、腫瘤退縮分級(jí)、安全性和生活質(zhì)量等。

       圖1. UNION研究設(shè)計(jì)

       圖片來(lái)源：恒瑞醫(yī)藥官微

       研究結(jié)果

       1．患者基線及分布

       在2021年7月至2023年3月期間，231例患者被隨機(jī)入組分配到CAM+CAPOX組（n=113）或CAPOX組（n=118），并被納入意向治療（ITT）人群（圖2）?；颊叩幕€特征在兩組之間平衡良好（表1）。截至2023年7月11日，CAM+CAPOX組104例患者中有95例（91.3%）接受了輔助治療，CAPOX組99例患者中80例（80.8%）接受了輔助治療。其中，CAM+CAPOX組的95例患者中有56例（58.9%）和CAPOX組的80名患者中的45例（56.3%）完成了超過(guò)4個(gè)周期的CAPOX化療。在CAM+CAPOX組的95例患者中，有44例（46.3%）完成了超過(guò)4個(gè)周期的卡瑞利珠單抗治療。

       圖2. 患者分布

       圖片來(lái)源：恒瑞醫(yī)藥官微

       表1. 患者基線特征

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       2．臨床療效

       在ITT人群中，盲態(tài)獨(dú)立審查委員會(huì)（BIRC）評(píng)估的CAM+CAPOX組的pCR率（ypT0N0）顯著高于CAPOX組[39.8%（95% CI：30.7-49.5）vs 15.3%（95% CI：9.3-23.0）；差值24.6%（95% CI：13.3-35.5）；OR=3.7（95% CI：2.0-6.9）；p<0.001]（圖3）。在所有亞組中觀察到一致的pCR獲益（圖4）。

       圖3. 病理結(jié)果

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       圖4. 亞組中pCR率（BIRC評(píng)估）差異的森林圖

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       病理腫瘤退縮分級(jí)和ypT/N分期結(jié)果如表2所示。CAM+CAPOX組的中位腫瘤退縮率為98.0%，CAPOX組為85.0%（圖5）。在CAM+CAPOX組中，1例錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）腫瘤患者完成了手術(shù)，腫瘤退縮率達(dá)到99%。在CAPOX組中，2例dMMR腫瘤患者完成了手術(shù)，腫瘤退縮率分別為55%和80%。

       此外，在CAM+CAPOX組和CAPOX組中，分別有2例和4例患者在手術(shù)前達(dá)到臨床完全緩解（cCR），并接受了觀察和等待策略。完全緩解率（pCR+cCR）在CAM+CAPOX組為41.6%（47/113），在CAPOX組為18.6%（22/118）。

       在手術(shù)人群中，CAM+CAPOX組的R0切除率為96.2%（100/104），CAPOX組為97.0%（96/99），肛門(mén)保留率分別為94.2%（98/104）和89.9%（89/99）。與CAPOX組相比，CAM+CAPOX組的手術(shù)完成率更高（92.0% vs 83.9%）。

       圖5. 原發(fā)腫瘤病理退縮情況（BIRC評(píng)估）

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       表2. 手術(shù)和術(shù)后病理相關(guān)結(jié)果

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       3．安全性

       CAM+CAPOX組表現(xiàn)出可耐受的安全性，新輔助治療不影響手術(shù)的可行性。

       總結(jié)

       UNION研究是全球首個(gè)評(píng)估短程放療序貫免疫藥物聯(lián)合化療治療局部晚期直腸癌的Ⅲ期研究。與CAPOX組相比，CAM+CAPOX組的pCR率顯著優(yōu)于CAPOX組，達(dá)到了主要終點(diǎn)。pCR率從CAPOX組的15.3%顯著增加到CAM+CAPOX組的39.8%。CAM+CAPOX組表現(xiàn)出可耐受的安全性，新輔助治療不影響手術(shù)的可行性。3年的EFS率和OS仍在隨訪。新輔助SCRT序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案有望為直腸癌患者的治療提供新策略。

       參考文獻(xiàn)：

       1. Z.Y. Lin,P. Zhang, et al.Neoadjuvant short-course radiotherapy followed by camrelizumab and chemotherapy in locally advanced rectal cancer (UNION): early outcomes of a multicenter randomized phase III trial. Ann Oncol. Published online July 02, 2024. doi: 10.1016/j.annonc.2024.06.015

       2.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

       3. Bujko K, Nowacki M P, Nasierowska-Guttmejer A, et al: Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer (Polish I). Br J Surg. 2006;93(10):1215-1223.

       4. Ngan SY, Burmeister B, Fisher RJ, et al. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol. 2012;30(31):3827-3833.

       5. Erlandsson J, Holm T, Pettersson D, et al. Optimal fractionation of preoperative radiotherapy and timing to surgery for rectal cancer (Stockholm III): a multicentre, randomised, non-blinded, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):336-346.

       6. Lin Z, Cai M, Zhang P, et al. Phase II, single-arm trial of preoperative short-course radiotherapy followed by chemotherapy and camrelizumab in locally advanced rectal cancer. J Immunother Cancer. 2021;9(11):e003554.