近期，由上海市東方醫(yī)院李進教授擔(dān)任主要研究者的創(chuàng)新型抗HER2單抗HLX22聯(lián)合漢曲優(yōu)®（HLX02，曲妥珠單抗，美國商品名：HERCESSI™?，歐洲商品名：Zercepac®）和化療用于一線治療HER2陽性晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管交界部（G/GEJ）癌的II期臨床研究（HLX22-GC-201）結(jié)果相繼于2024年歐洲腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會（ESMO GI）和Cell Press細胞出版社旗下的綜合性醫(yī)學(xué)旗艦期刊MED發(fā)布。研究結(jié)果顯示，在HLX02（曲妥珠單抗）聯(lián)用化療的基礎(chǔ)上加入HLX22可明顯改善HER2陽性G/GEJ癌患者一線治療的效果，且安全性可控。
圖片來源：復(fù)宏漢霖
HLX22-GC-201研究數(shù)據(jù)首次發(fā)布于2024年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI），其后該研究數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)更新亦分別獲選發(fā)布于MED和2024年ESMO GI壁報環(huán)節(jié)，多次驗證了研究結(jié)果可靠性的同時，更進一步提升了該研究在學(xué)術(shù)界的影響力。
迄今為止，胃癌/胃食管連接部（G/GEJ）癌依舊構(gòu)成了一大全球健康問題。據(jù)GLOBOCAN數(shù)據(jù)顯示，2022年全球約有100萬新發(fā)病例[1]。多數(shù)G/GEJ癌患者確診時已處于疾病晚期，總體預(yù)后不良，5年生存率僅為6%[2,3]，這其中HER2 陽性患者占比約為12%-23%，且其預(yù)后較HER2陰性患者更差[2,4]。目前，對于HER2陽性的局部晚期/轉(zhuǎn)移性G/GEJ患者，其標(biāo)準(zhǔn)一線療法為曲妥珠單抗聯(lián)用化療，針對PD-L1 陽性（PD-L1 CPS≥1）的患者，一些指南亦推薦進一步疊加聯(lián)用免疫治療，但持續(xù)療效和預(yù)后仍有待進一步改善[5]，存在巨大的未滿足臨床需求。目前，全球尚無同類用于治療HER2陽性胃癌的HER2雙靶向療法獲批準(zhǔn)上市。
HLX22為復(fù)宏漢霖自AbClon, Inc.許可引進、并后續(xù)自主研發(fā)的靶向HER2的創(chuàng)新型單克隆抗體?？山Y(jié)合在HER2的亞結(jié)構(gòu)域IV，但結(jié)合表位與曲妥珠單抗有所不同，使得HLX22和曲妥珠單抗能夠同時與HER2結(jié)合，從而產(chǎn)生更強的HER2受體阻斷效果。臨床前研究表明，HLX22與曲妥珠單抗聯(lián)合治療可抑制表皮生長因子（EGF）和HRG1（Histidine-Rich Glycoprotein 1）誘導(dǎo)的細胞增殖，增強體外和體內(nèi)的抗腫瘤活性，且HLX22的I期臨床試驗證實產(chǎn)品安全且可耐受[6]。
HLX22-GC-201是一項比較HLX22或安慰劑分別聯(lián)合注射用曲妥珠單抗（HLX02）及化療（XELOX）一線治療HER2陽性的局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌患者的療效和安全性的兩階段臨床研究。第一階段為安全導(dǎo)入期。第二階段為一項隨機、雙盲、多中心II期臨床研究，分為兩個部分。在第一部分中，合格的受試者按1:1:1的比例隨機分組，分別接受HLX22 25 mg/kg + HLX02 + XELOX（A組）、HLX22 15 mg/kg + HLX02 + XELOX（B組）或安慰劑 + HLX02 + XELOX（C組）治療。主要終點是由IRRC根據(jù)RECIST v1.1評估的無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。次要終點包括其他療效指標(biāo)和安全性。
截至2024年3月25日（更新數(shù)據(jù)截止日期），53例患者被隨機分配至A組（n = 18）、B組（n = 17）和C組（n = 18），中位隨訪時間為22.1個月。中位年齡為60歲，44（83.0%）例患者為男性，30（56.6%）例患者的 ECOG 表現(xiàn)狀態(tài)為1。與C組（安慰劑組）相比，A組的IRRC評估的中位PFS明顯更長（13.7 vs. 8.2個月；分層HR 0.40，95% CI 0.16–1.03），B組的中位PFS未達到（分層HR 0.1，95% CI 0.03–0.43）。
IRRC評估的無進展生存期（PFS）
圖片來源：復(fù)宏漢霖
各組的IRRC評估的ORR分別為77.8%、82.4%和88.9%。各組分別有18（100.0%）例、16（94.1%）例和17（94.4%）例患者發(fā)生治療相關(guān)不良事件（TRAE）。A組、B組和C組各有6（33.3%）例、1（5.9%）例和1（5.6%）例患者發(fā)生嚴(yán)重TRAE。僅C組有1（5.6%）例患者報告了5級TRAE。研究結(jié)果顯示，HLX22聯(lián)合HLX02及化療在HER2陽性晚期G/GEJ癌患者中耐受性良好。
IRRC評估的客觀緩解率（ORR）
圖片來源：復(fù)宏漢霖
各組的IRRC評估的ORR分別為77.8%、82.4%和88.9%。各組分別有18（100.0%）例、16（94.1%）例和17（94.4%）例患者發(fā)生治療相關(guān)不良事件（TRAE）。A組、B組和C組各有6（33.3%）例、1（5.9%）例和1（5.6%）例患者發(fā)生嚴(yán)重TRAE。僅C組有1（5.6%）例患者報告了5級TRAE。研究結(jié)果顯示，HLX22聯(lián)合HLX02及化療在HER2陽性晚期G/GEJ癌患者中耐受性良好。
【參考文獻】
[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2024: 1-35.
[2] Ajani JA. et al. J Natl Compr Canc Netw 2022;20(2):167-92.
[3] Alsina M. et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2023;20(3):155-70.
[4] Gravalos C. et al. Ann Oncol 2008;19(9):1523-9.
[5] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines?) for Gastric Cancer V.1.2024
[6] Zhu X, Ding Y, Wang Q, Yang G, Zhou L, Wang Q. HLX22, an anti-HER-2 monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors overexpressing human epidermal growth factor receptor 2: an open-label, dose-escalation, phase 1 trial. Invest New Drugs. 2023;41(3):473-482. doi:10.1007/s10637-023-01338-7
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