禮來替爾泊肽殺瘋了，阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）適應(yīng)癥在望

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作者：憶來源：藥渡Daily

2024-06-28

近日，禮來公布了替爾泊肽治療中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）肥胖患者III期臨床試驗(yàn)SURMOUNT-OSA的詳細(xì)結(jié)果：兩項(xiàng)研究中替爾泊肽達(dá)到了有效性估計(jì)目標(biāo)和治療方案估計(jì)目標(biāo)的所有主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

01 SURMOUNT-OSA研究

SURMOUNT-OSA是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑主方案設(shè)計(jì)研究，旨在無法或不愿使用氣道正壓通氣（PAP）治療的中重度OSA肥胖成人患者（研究1）中，以及在試驗(yàn)期間計(jì)劃繼續(xù)使用PAP治療的中重度OSA肥胖成人（研究2）中，比較替爾泊肽與安慰劑的有效性與安全性。

根據(jù)主方案設(shè)計(jì)，469名受試者以1:1的比例隨機(jī)分配，接受替爾泊肽最大耐受劑量10mg或15mg或安慰劑治療，每周給藥一次。主要終點(diǎn)是替爾泊肽在52周時(shí)呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）較基線的變化。

數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比，替爾泊肽組受試者AHI平均降低了62.8%（睡眠中呼吸受限或氣流完全阻塞的次數(shù)減少了約30次/小時(shí)）。此外，研究1中43.0%接受最高劑量替爾泊肽治療的受試者達(dá)到疾病緩解的標(biāo)準(zhǔn)，而研究2中這一比例為51.5%（此處疾病緩解是指受試者達(dá)到了AHI低于5次/小時(shí)，或AHI達(dá)到5-14次/小時(shí)且Epworth嗜睡量表（ESS）評(píng)分≤10。Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale, ESS）是一種用于評(píng)估白天過度嗜睡程度的標(biāo)準(zhǔn)問卷）。

Epworth嗜睡量表

安全性方面，替爾泊肽的總體安全性與此前報(bào)道的SURMOUNT和SURPASS系列試驗(yàn)的結(jié)果相似，最常見不良事件與胃腸道相關(guān)，嚴(yán)重程度一般為輕至中度。

替爾泊肽（Tizepatide）是全球首個(gè)獲批的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）/ 胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，目前已獲批兩項(xiàng)適應(yīng)癥：改善2型糖尿病成人患者的血糖（FDA 2022.05）（商品名為Mounjaro）；輔助飲食和運(yùn)動(dòng)用于肥胖（BMI在30及以上）或超重（BMI在27以上，但伴有至少一種體重相關(guān)合并癥，例如高血壓、2型糖尿病或高膽固醇）的體重管理（FDA 2023.11）（商品名為Zepbound）。

目前，禮來已向FDA遞交替爾泊肽用于治療肥胖患者中度至重度OSA的上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)年底將收到回復(fù)。

值得一提的是，替爾泊肽市場(chǎng)表現(xiàn)極好，其中Mounjaro 2022年、2023年銷售額分別為4.83億美元、51.6億美元，2024 Q1銷售額為18.07億美元。Zepbound 2023年銷售額為1.76億美元，2024 Q1銷售額為5.17億美元。OSA適應(yīng)癥的獲批上市，將進(jìn)一步加速替爾泊肽銷售額的飆升。

02 阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是一種常見的睡眠呼吸障礙疾病，以睡眠打鼾伴呼吸暫停和日間思睡為主要臨床表現(xiàn)，特征是由于完全或部分阻塞導(dǎo)致呼吸不規(guī)則反復(fù)發(fā)作。

OSA危害巨大，可引起間歇性低氧、高碳酸血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，并可導(dǎo)致高血壓、冠心病、心律失常、腦血管病、認(rèn)知功能障礙、2型糖尿病等多器官多系統(tǒng)損害。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的OSA人群發(fā)生交通事故的頻率升高2倍。其中普通人群的嚴(yán)重交通事故發(fā)生率平均每人每年為0.08%，而未經(jīng)治療的OSA人群每人每年嚴(yán)重交通事故發(fā)生率為0.10%～0.39%。

《柳葉刀·呼吸》雜志上發(fā)表的研究顯示，全球有10億人受OSA影響，且OSA患病率隨著體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和年齡的增加呈升高趨勢(shì)。

目前，OSA治療手段有限，主要包括：危險(xiǎn)因素控制（如飲食控制和加強(qiáng)鍛煉）；體位治療；持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）；口腔矯治和外科手術(shù)治療。其中CPAP是治療OSA的首選方法，但對(duì)輕中度OSA患者的日間過度嗜睡的療效很有限。

藥物治療方面，當(dāng)前獲批藥物有限，其中莫達(dá)非尼是一種促進(jìn)覺醒的藥物，屬于腎上腺素α1受體激動(dòng)劑，主要影響腎上腺素能或г-氨基丁酸能神經(jīng)的傳遞作用，間接調(diào)節(jié)-氨基丁酸（GABA）的釋放，被批準(zhǔn)用于OSA患者經(jīng)CPAP治療后殘存的日間嗜睡癥狀。在國內(nèi)，莫達(dá)非尼屬于第二類精神藥物。

索安非托（solriamfetol，Sunosi）是一款具有雙重作用的多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（DNRI），2019年3月被批準(zhǔn)用于治療成人患者與發(fā)作性睡病或OSA相關(guān)的白天過度嗜睡（EDS）。

整體來看，以上兩款藥物均屬于OSA的輔助用藥，不適用于OSA潛在氣道阻塞的治療。目前，除了替爾泊肽，全球還有多款新藥被開發(fā)用于治療OSA，詳見下表。

全球部分在研OSA新藥

資料來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

AD109是一種包含具選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀與抗毒蕈堿aroxybutynin的組合配方，其通過靶向OSA關(guān)鍵的神經(jīng)通路，活化上呼吸道擴(kuò)張肌，使得患者在睡眠時(shí)仍可維持呼吸道的暢通。2022年6月，AD109被FDA授予治療OSA的快速通道資格。

已公布的IIb期臨床試驗(yàn)MARIPOSA數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比，AD109治療組患者的AHI4降低了45%，達(dá)到主要研究終點(diǎn)。此外，使用2.5/75mg AD109的患者在PROMIS疲勞量表上表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，該量表測(cè)量日間疲勞程度及OSA對(duì)日?；顒?dòng)的影響。

值得一提的是，與替爾泊肽相比，AD109使用更方便，僅需睡前口服一次。

三貝苧鼾膠囊是寶仁堂藥業(yè)開發(fā)的中藥，具有散瘀化痰，解毒利咽，培元固本的功效，適用于OSA低通氣綜合征（痰瘀互結(jié)證），目前已進(jìn)入III期階段。

IHL-42X是屈大麻酚和乙酰唑胺的組合。已完成II期概念驗(yàn)證臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：與基線相比，使用低劑量IHL-42X，患者AHI減少了50.7%，治療效果明顯。此外，IHL-42X還能夠改善患者的睡眠質(zhì)量。

THX-110是SciSparc公司基于大麻素的創(chuàng)新藥物之一，由屈大麻酚和大麻素棕櫚酰乙醇酰胺組合而成。THX-110旨在刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大麻素受體，抑制內(nèi)源性大麻素的代謝降解，提高四氫大麻酚的吸收。目前，其治療OSA的概念驗(yàn)證II期臨床正在進(jìn)行中。

拜耳在OSA領(lǐng)域也有布局，其開發(fā)的BAY2586116和BAY2253651均為新型鉀離子（TASK）通道阻滯劑。臨床前研究顯示：鉀通道阻滯劑的鼻內(nèi)給藥可使上呼吸道肌肉活性增加，由此穩(wěn)定上呼吸道和防止塌陷。

03 總結(jié)

隨著全球老齡化的加劇，OSA發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。龐大的患者群體孕育著巨大的市場(chǎng)，據(jù)Precision Business Insights測(cè)算，2021年全球OSA藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)92億美元，2022-2028年復(fù)合增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)達(dá)4%。

然而，目前OSA領(lǐng)域缺乏有效治療藥物，不過已有多款藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。整體來看，在研OSA藥物作用機(jī)制比較多樣，其中禮來的替爾泊肽進(jìn)展最快，有望率先出線。此外，口服藥AD109、三貝苧鼾膠囊也已進(jìn)入III期臨床。

參考資料：

1.《百億美元市場(chǎng)，治療藥物缺席，困擾10億人的“絕命鼾聲”新藥研發(fā)現(xiàn)狀如何？》.藥渡.2023-01-31

2.《100億＄市場(chǎng)、臨床緊缺，首款“呼嚕神藥”有望上市》.北京添易醫(yī)學(xué)研究院.2022-10-27

3.《禮來替爾泊肽阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）3期臨床研究結(jié)果公布》.禮來Lilly.2024-06-25

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