Keytruda梅開(kāi)四十度，既壽永昌的“自帶管線藥物”

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作者：Krebs Qin 來(lái)源：CPHI制藥在線

2024-06-24

百尺竿頭更進(jìn)一步的Keytruda又有新的適應(yīng)癥批準(zhǔn)了，這已經(jīng)是FDA針對(duì)Keytruda做出的第40次適應(yīng)癥監(jiān)管批準(zhǔn)，Keytruda已然“批準(zhǔn)等身”。

百尺竿頭更進(jìn)一步的Keytruda又有新的適應(yīng)癥批準(zhǔn)了，這已經(jīng)是FDA針對(duì)Keytruda做出的第40次適應(yīng)癥監(jiān)管批準(zhǔn)，Keytruda已然“批準(zhǔn)等身”。

1.Keytruda第40種適應(yīng)癥獲批

6月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Keytruda與化療聯(lián)合使用，用于Keytruda單一治療之后的原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者。這個(gè)批準(zhǔn)使得Keytruda在與其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，GSK 的PD-1 抑制劑 Jemperli的較量中獲得了先機(jī)。Jemperli于 2023 年 7 月獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療子宮內(nèi)膜癌的一線治療，但僅限于一小部分具有錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的患者，而Keytruda的適用患者人群則沒(méi)有錯(cuò)配修復(fù)缺陷的限制，其適用范圍不受腫瘤基因組生物標(biāo)志物限制。Keytruda 3 期 NRG-GY018 試驗(yàn)結(jié)果表明，與單純化療相比，Keytruda+化療方案可將 dMMR 患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 70%，將錯(cuò)配修復(fù)功能正常（pMMR）患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 40%。不過(guò)GSK已經(jīng)針對(duì)擴(kuò)大Jemperli適用范圍（擴(kuò)展到錯(cuò)配修復(fù)功能正?；颊撸┻f交了sBLA申請(qǐng)并被FDA優(yōu)先審查，PDUFA時(shí)間為8月23日。

2.自帶管線（PIP, Pipeline-in-a-pill）藥物

已經(jīng)獲得40次適應(yīng)癥批準(zhǔn)的Keytruda自從2014年首次獲得加速審批以來(lái)，每年都有新適應(yīng)癥獲得FDA的批準(zhǔn)。其中2021年的批準(zhǔn)數(shù)量達(dá)到8次，2022年只有1次，可能是受到疫情的影響所致（圖1）。

圖1. Keytruda每年獲批次數(shù)圖（注：包括加速批準(zhǔn)和之后的全面批準(zhǔn)）

圖1. Keytruda每年獲批次數(shù)圖（注：包括加速批準(zhǔn)和之后的全面批準(zhǔn)）。

從Keytruda的適應(yīng)癥數(shù)量就不難看出，它是一款標(biāo)準(zhǔn)的PIP（Pipeline-in-a-pill）產(chǎn)品，也就是自帶管線的藥物。廣闊的適應(yīng)癥范圍決定了Keytruda超強(qiáng)的處方量和銷售額。2023年Keytruda全球收獲250億美元的銷售業(yè)績(jī)，正式從Humira中接過(guò)了藥王之冠（2023年的藥王實(shí)際上是新冠疫苗Comirnaty）。與Keytruda一樣，Humira也是一款PIP藥物。Humira獲得的FDA批準(zhǔn)數(shù)為12次，適應(yīng)癥從克羅恩病到類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎再到銀屑病。

從分子水平上理解疾病的病理，就不難理解看似不同的疾病可能具有共同致病機(jī)理這一現(xiàn)象。例如兩種截然不同的癌癥可能由一種常見(jiàn)的致癌蛋白驅(qū)動(dòng)，這表明一種有效靶向這種靶點(diǎn)的藥物可用于治療多種不同的癌癥。這也是所謂的“泛腫瘤療法（tumor-agnostic therapy）”產(chǎn)生的基礎(chǔ)。這種情況在腫瘤學(xué)和自免疫學(xué)中較為常見(jiàn)。例如治療多種自免疫疾病的類固醇（如潑尼松、可的松、皮質(zhì)醇等），可用于治療從哮喘到關(guān)節(jié)炎的各種疾病。還有Humira，相對(duì)于類固醇來(lái)說(shuō)Humira是一種選擇性更高的藥物，通過(guò)靶向腫瘤壞死因子（TNF）來(lái)發(fā)揮作用，阻止了TNF與其細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而抑制了TNF引發(fā)的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)。Humira獲批的適應(yīng)癥包括眾多自免疫疾病。

PIP藥物是一種制藥公司都?jí)裘乱郧蟮闹匕跄Ｊ?，其利益非常直接明顯：

● 臨床成本更低：一旦藥物在一種適應(yīng)癥中獲批，首次試驗(yàn)的初始成本就可以在新啟動(dòng)的試驗(yàn)中稀釋。公司不必啟動(dòng)新的discovery和臨床前項(xiàng)目。

● 最大化商業(yè)潛力：PIP藥物可以追求多個(gè)離散的患者群體，從而最大化其市場(chǎng)規(guī)模。

● 商業(yè)化效率：僅憑一種藥物，一家公司就可以實(shí)現(xiàn)大量銷售節(jié)省，并且每次新批準(zhǔn)及其市場(chǎng)吸收都會(huì)因之前的批準(zhǔn)而擴(kuò)大。

2023年銷售額業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)最快的十款藥物中，有五款的適應(yīng)癥數(shù)量大于等于三個(gè)。

Keytruda去年銷售額250億美元，同比增長(zhǎng)41億美元。Dupixent (dupilumab) 和 Darzalex (daratumumab) 的年增長(zhǎng)量分別為 26 億美元和 18 億美元，它們各自擁有五種和六種適應(yīng)癥。2023 年，Dupixent 的銷售額達(dá)到 116 億美元。Dupixent有可能獲批用于治療慢性阻塞性肺病 (COPD)，這將進(jìn)一步擴(kuò)展這款PIP藥物的市場(chǎng)規(guī)模。相比之下，Darzalex 專門用于治療多發(fā)性骨髓瘤，但被納入多種治療方案，從一線患者到多種治療方案失敗的患者。與 Keytruda 一樣，它已成為其領(lǐng)域的基石治療藥物。

AbbVie 的新一代超重磅炸彈Skyrizi (risankizumab) 繼承了其前輩Humira的風(fēng)骨，被批準(zhǔn)用于牛皮癬、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病的治療，與另一款迅速竄紅的AbbVie資產(chǎn)Rinvoq (upadacitinib) 一起支撐起了Humira日薄西山之后的公司銷售業(yè)績(jī)。

阿斯利康的 Farxiga (dapagliflozin) 在 10 年前首次獲批用于治療糖尿病，之后也在穩(wěn)步擴(kuò)展其標(biāo)簽范圍，獲得了包括糖尿病患者心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭、慢性腎病等六次FDA批準(zhǔn)。

雖然Ozempic和Wegovy使用范圍相對(duì)單一，但這兩款藥物都是由同一活性成分semaglutide灌裝的。Semaglutide也逐漸顯露了“包治百病”的氣質(zhì)，其潛在的應(yīng)用范圍也包括心血管疾病、腎病、MASH，甚至延申到阿爾茨海默病這樣的神經(jīng)退行性疾病。

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