首個(gè)免疫細(xì)胞因子產(chǎn)品申報(bào)上市，沖擊千億美元市場(chǎng)

       近日，Philogen和太陽制藥共同宣布已向歐洲藥品管理局（EMA）提交Nidlegy的上市許可申請(qǐng)，用于新輔助治療局部晚期完全可切除黑色素瘤。一旦獲批，Nidlegy將成為第一款上市的免疫細(xì)胞因子產(chǎn)品。

       Nidlegy™是 Philogen 專有的生物制藥產(chǎn)品，專為治療皮膚癌而設(shè)計(jì)。它由兩種活性成分 L19IL2 和 L19TNF 組成，這兩種成分是獨(dú)立生產(chǎn)的，并在病灶內(nèi)給藥前混合。L19 抗體對(duì)纖連蛋白的額外結(jié)構(gòu)域 B 具有特異性，纖連蛋白是一種在腫瘤（和其他疾?。┲斜磉_(dá)的蛋白質(zhì)，但在大多數(shù)健康組織中不存在。

       白介素 2 (IL2) 和腫瘤壞死因子 (TNF) 是具有抗腫瘤活性的促炎細(xì)胞因子。Nidlegy™還在專門的 II 期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行開發(fā)，用于治療侵襲性非黑色素瘤皮膚癌，包括高風(fēng)險(xiǎn)局部晚期基底細(xì)胞癌和皮膚鱗狀細(xì)胞癌。

       此次MAA主要是基于III期PIVOTAL研究和一項(xiàng)II期研究的積極結(jié)果。PIVOTAL研究是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽、對(duì)照臨床試驗(yàn)（n=256），評(píng)估了新輔助治療（即Nidlegy）后手術(shù)切除和僅手術(shù)切除治療IIIB/C期黑色素瘤患者的療效和安全性。研究的主要終點(diǎn)為無復(fù)發(fā)生存期（RFS）達(dá)到1年的患者比例。

       結(jié)果顯示，Nidlegy組患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41%（HR=0.59，p=0.005），中位RFS延長(zhǎng)了一倍以上（16.7 vs. 6.9個(gè)月），無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）亦顯著延長(zhǎng)（HR=0.60，p=0.029）。此外，組患者實(shí)現(xiàn)病理學(xué)完全緩解（pCR）的比例為21%。

       安全性方面，Nidlegy組報(bào)告的不良事件整體嚴(yán)重程度較輕，12.7%為3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TEAE）。此外，未見報(bào)告3-4級(jí)免疫相關(guān)不良事件，也沒有藥物相關(guān)死亡事件發(fā)生。

       超千億！抗體細(xì)胞因子市場(chǎng)前景巨大

       細(xì)胞因子（cytokine）是由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的小蛋白。細(xì)胞因子由于其劑量依賴副作用，不良的藥代動(dòng)力學(xué)，較差的藥物耐受性以及高毒性而有應(yīng)用上的限制。將細(xì)胞因子與抗體或抗體片段融合可能是一個(gè)解決細(xì)胞因子固有缺陷的策略。

       抗體-細(xì)胞因子融合蛋白可以根據(jù)其結(jié)構(gòu)而進(jìn)行分類：完整的IgG，F(xiàn)c, Fab或者scFv可以和細(xì)胞因子的單體或者同源多聚體連結(jié)。抗體/抗體片段與細(xì)胞因子最佳的組合方式可以從不同的角度進(jìn)行考慮，例如抗體的種類和連結(jié)的策略。從理論上來講，細(xì)胞因子和IgG抗體以及Fc功能域的連結(jié)是有優(yōu)勢(shì)的，比如提高細(xì)胞因子的藥代動(dòng)力學(xué)，體內(nèi)穩(wěn)定性以及體內(nèi)活性。另外，抗體的特異性結(jié)合可以提高細(xì)胞因子在癌癥區(qū)域的有效局部濃度。

       近年來，抗體細(xì)胞因子因其強(qiáng)大的靶向腫瘤和延長(zhǎng)細(xì)胞因子半衰期的能力以及其對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同抗腫瘤作用而成為開發(fā)以細(xì)胞因子為基礎(chǔ)的療法的一種流行方法。

       根據(jù)弗若斯特沙利文資料顯示，2018年至2022年，細(xì)胞因子-抗體藥物的全球市場(chǎng)規(guī)模從579億美元增加到729億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為6.0%。預(yù)計(jì)2026年將達(dá)到953億美元，2030年將達(dá)到1196億美元，2022年至2026年及2026年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率分別為6.9%和5.8%。

       羅氏領(lǐng)銜的PD-1-IL2，賽諾菲帶隊(duì)的PD（L)1-IL15

       白細(xì)胞介素-2（IL-2）是細(xì)胞因子中白細(xì)胞介素的一種，可以激活并抑制身體的免疫反應(yīng)。1991年IL-2被FDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性腎癌，1998年批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，但是因?yàn)榘胨テ诙?，治療窗口窄，毒副作用大，限制了臨床使用。之后，PEG化IL-2（如BMS的NKTR-214），選擇性IL-2，包括最近IL-2 mRNA的開發(fā)，都是為了解決這些問題，以拓展細(xì)胞因子在臨床的使用。

       IL-15是一種多效性細(xì)胞因子，具有激活T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞并可介導(dǎo)這些細(xì)胞的增殖和存活的功能，在固有免疫和獲得性免疫中起著重要作用，是一個(gè)備受關(guān)注的熱門藥物。天然IL-15半衰期短，單體生物活性低，導(dǎo)致成藥性差。為克服IL-15半衰期短的不足，研究人員對(duì)IL-15進(jìn)行突變或修飾，或者開發(fā)IL-15/IL-15Rα復(fù)合物，以期提高藥物的活性和穩(wěn)定性。2024年4月22日， IL-15超級(jí)激動(dòng)劑藥物Anktiva獲批上市，Anktiva正是基于以上思路，設(shè)計(jì)的一款I(lǐng)L-15超級(jí)激動(dòng)劑，由IL-15突變體（IL-15N72D）與IL-15Rα/IgG1 Fc 融合蛋白結(jié)合構(gòu)成。IL-15的藥物開發(fā)已歷時(shí)近30年，盡管其具有顯著的抗腫瘤作用，但由于"cytokine sink"效應(yīng)，系統(tǒng)性給藥易導(dǎo)致毒副作用，臨床開發(fā)一直受到限制。盡管Anktiva已獲批上市，但其仍未解決"cytokine sink"效應(yīng)問題，批準(zhǔn)的給藥方式為膀胱內(nèi)灌注。

       抗體-細(xì)胞因子融合蛋白（又稱免疫細(xì)胞因子）理論上能夠利用抗體的特異性增強(qiáng)細(xì)胞因子的腫瘤靶向性，并發(fā)揮抗體和細(xì)胞因子的協(xié)同作用，近年來吸引了越來越多的關(guān)注。以anti-PD-1/IL-2、anti-PD-L1/IL-15等為代表的數(shù)個(gè)免疫細(xì)胞因子已進(jìn)入臨床研究。

       Roche作為資深的IL-2領(lǐng)域玩家，目前已經(jīng)將3款I(lǐng)L-2免疫細(xì)胞因子推向臨床。雖然早先進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段的CEA-IL2v和FAP-IL2v已經(jīng)被移出管線，讓人不免對(duì)其療效和安全性存疑。然而Roche似乎對(duì)IL-2療法堅(jiān)信不疑，除了在2020年將第三款I(lǐng)L-2變體PD1-IL2v推向臨床1期之外，在2022年9月，Roche宣布與Good Therapeutics達(dá)成最終合并協(xié)議。通過此次收購(gòu)，羅氏將獲得創(chuàng)新PD-1調(diào)節(jié)IL-2項(xiàng)目的權(quán)利，以及開發(fā)PD-1調(diào)節(jié)IL-2受體激動(dòng)劑療法的平臺(tái)技術(shù)的獨(dú)家權(quán)利。

       國(guó)內(nèi)信達(dá)生物也有一款PD-1/IL-2（IBI363）進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。IBI363為一款PD-1/IL-2抗體融合蛋白，采取非對(duì)稱二聚體設(shè)計(jì)，IL-2經(jīng)過改造保留CD25(IL2Rɑ)活性以最大化療效和高選擇性，同時(shí)減少對(duì)Rβγ 結(jié)合以降低系統(tǒng)毒性。IBI363從2022年進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)，2023年啟動(dòng)黑色素瘤二期臨床，已經(jīng)在1b期臨床中IO耐藥的黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、MSS結(jié)直腸癌中展現(xiàn)出泛癌種治療潛力，今年將啟動(dòng)美國(guó)二期臨床?；赑oC數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)將在2024年至2025年初啟動(dòng)關(guān)鍵臨床。

       圖片來源：信達(dá)生物官網(wǎng)

       Anti-PD-L1/IL-15既可以阻斷PD-1/PD-L1免疫抑制通路，又可以通過IL-15激活免疫細(xì)胞，從而達(dá)到解除免疫抑制和激活免疫抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)。此外，PD-L1抗體可以將IL-15靶向到PD-L1+的腫瘤微環(huán)境，選擇性激活腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞，可以降低IL-15全身性副作用；與PD-L1抗體融合亦可顯著延長(zhǎng)IL-15在體內(nèi)的半衰期，使其具有更持久的生物學(xué)功能。

       目前，多家企業(yè)的管線中有PD(L)1-IL-15，其中輝瑞（PF-07209960）和賽諾菲旗下Kadmon（KD033/SAR445710）已經(jīng)進(jìn)入1期臨床階段。國(guó)內(nèi)盛禾生物、先聲再明、奧賽康和百奧泰等企業(yè)已布局，其中進(jìn)展最快的是盛禾生物的IAP0971。IAP0971是盛禾生物基于自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)強(qiáng)化抗體細(xì)胞因子（Armed ImmunoCytokine）AIC™平臺(tái)研發(fā)的全球首個(gè)中美雙報(bào)PD1-IL15抗體細(xì)胞因子。IAP0971分別于2021年12月和2022年1月獲得美國(guó)FDA和中國(guó)NMPA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，是全球首個(gè)中美同步申報(bào)并已經(jīng)獲得美國(guó)FDA和中國(guó)NMPA批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)的PD1-IL15雙功能抗體細(xì)胞因子，適應(yīng)癥包括肺癌、宮頸癌、頭頸鱗癌、肝癌和淋巴癌等。盛禾生物計(jì)劃于2024年第二季度在中國(guó)啟動(dòng)IAP0971的2期臨床試驗(yàn)。

       全球部分在研PD(L)1-IL-15抗體細(xì)胞因子

       值得一提的是， 近期來自杭州康萬達(dá)醫(yī)藥科技有限公司和上海交大的研究人員在Cell子刊Cell Reports Medicine期刊發(fā)表《Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity》研究論文，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型的免疫細(xì)胞因子 LH05，這是一種腫瘤條件性的抗 PD-L1/IL-15 藥物，通過空間位阻掩蓋 IL-15 活性，減少了 cytokine sink 效應(yīng)和系統(tǒng)毒性。研究證實(shí) LH05 在腫瘤微環(huán)境（TME）中通過特異性蛋白酶裂解，釋放 IL-15 超級(jí)激動(dòng)劑，增加了 CD8+ T 細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞的浸潤(rùn)，將"冷腫瘤"轉(zhuǎn)變?yōu)?熱腫瘤"，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤效果。

       LH05代表了一類下一代免疫細(xì)胞因子，區(qū)別于先前報(bào)道的分子，包括免疫細(xì)胞因子和條件活化的細(xì)胞因子。在臨床前模型中，LH05表現(xiàn)出良好的安全性和優(yōu)越的抗腫瘤療效。作為ICI耐藥性或冷腫瘤患者的進(jìn)一步臨床研究的有希望的候選者，具有巨大的潛力。

       參考來源：

       1. Codarri Deak L, Nicolini V, Hashimoto M, Karagianni M, Schwalie PC, Lauener L, Varypataki EM, Richard M, Bommer E, Sam J, et al. PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8(+) T cells. Nature. 2022;610(7930):161-172.

       2. Stella A Martomo et al, Single-Dose Anti-PD-L1/IL-15 Fusion Protein KD033 Generates Synergistic Antitumor Immunity with Robust Tumor-Immune Gene Signatures and Memory Responses,Mol Cancer Ther . 2021 Feb;20(2):347-356.

       3. Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity. Cell Rep Med. 2024 Apr 25:101531.