2024年06月03日，致力于利用組合技術(shù)平臺(tái)開發(fā)全球新一代抗腫瘤小分子藥物的研發(fā)企業(yè)，勤浩醫(yī)藥今日宣布，其研發(fā)團(tuán)隊(duì)在藥物化學(xué)頂級(jí)期刊《Journal of Medicinal Chemistry》發(fā)表論文，公布了一類具有高入腦活性和高選擇性的新骨架MAT2A抑制劑。該論文的評(píng)審專家高度評(píng)價(jià)了勤浩所發(fā)表的基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)工作(The authors cleverly applied structure-based design to eventually access compound 39, with excellent cellular potency with good selectivity)。
勤浩醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)基于內(nèi)部結(jié)構(gòu)生物學(xué)平臺(tái)獲得的藥物-靶點(diǎn)蛋白復(fù)合物晶體，通過基于結(jié)構(gòu)的理性藥物設(shè)計(jì)（SBDD）發(fā)現(xiàn)了一類結(jié)構(gòu)新穎的甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2A(MAT2A) 抑制劑。優(yōu)選化合物 39 具有良好的MAT2A蛋白抑制活性，對(duì)甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失腫瘤細(xì)胞株顯示了良好的增殖抑制活性，并對(duì)MTAP野生型細(xì)胞株具有優(yōu)異的選擇性。
臨床前研究表明，化合物 39 具有出色的血藥濃度和口服生物利用度，在多個(gè)異種移植 MTAP 缺失的腫瘤模型中展現(xiàn)了優(yōu)異療效。同時(shí)，化合物39 還具有優(yōu)異的透腦性質(zhì)，在大鼠體內(nèi)的Kpu,u值為0.64。
MTAP基因缺失患者群體約占所有實(shí)體瘤的15%，包括約15%的非小細(xì)胞肺癌、28%的食道癌、26%的膀胱癌、10%的胃癌及40%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。MTAP是甲硫氨酸回收途徑中的一個(gè)關(guān)鍵酶，它通過代謝多胺合成的副產(chǎn)物甲基硫代腺苷(MTA) 最終導(dǎo)致蛋氨酸和腺嘌呤的再生。MTAP的丟失導(dǎo)致MTA在癌細(xì)胞中積累。MTA的增加部分抑制了蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5)的活性，增加了PRMT5進(jìn)一步失活的敏感性。而代謝酶MAT2A作為通用甲基供體S -腺苷蛋氨酸（SAM）的主要生產(chǎn)者，在代謝和表觀遺傳學(xué)中具有重要作用。MAT2A的抑制會(huì)導(dǎo)致SAM的濃度降低，而SAM作為PRMT5的主要甲基供體，這會(huì)進(jìn)一步損傷PRMT5的活性，最終導(dǎo)致這部分細(xì)胞死亡。
在MTAP基因缺失的癌癥中，MAT2A會(huì)導(dǎo)致合成致死，而且與PRMT5抑制劑具有協(xié)同效應(yīng)。因此MAT2A 抑制劑的研發(fā)，在腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域受到了極大關(guān)注。
MAT2A抑制劑GH31是一個(gè)高活性、高選擇性且具有優(yōu)異成藥性質(zhì)的候選分子，在多個(gè)臨床前的體內(nèi)模型中展現(xiàn)了優(yōu)異的藥效。同時(shí)，GH31與PRMT5抑制劑GH56也具有良好的協(xié)同藥效，在MTAP缺失的腫瘤中發(fā)揮了1+1>2的效果。
勤浩首席科學(xué)家Jie Jack Li 博士表示：“GH31項(xiàng)目是勤浩醫(yī)藥基于公司內(nèi)部的結(jié)構(gòu)生物學(xué)平臺(tái)，在踐行“Biology-driven Smart Design”的藥物研發(fā)理念的過程中取得成功的又一個(gè)代表性案例。公司基于組合技術(shù)平臺(tái)的持續(xù)創(chuàng)新能力和在合成致死領(lǐng)域的深度布局，將賦能公司在腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域提供多樣化的解決方案。”
原文鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.4c00552
Structure-Based Design and Optimization of Methionine Adenosyltransferase 2A (MAT2A) Inhibitors with High Selectivity, Brain Penetration, and In Vivo Efficacy | Journal of Medicinal Chemistry (acs.org)
關(guān)于勤浩醫(yī)藥
勤浩醫(yī)藥是一家專注于小分子抗腫瘤新藥開發(fā)的生物科技公司，公司管理層擁有多年企業(yè)管理、新藥研發(fā)、臨床醫(yī)學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)，致力于突破“難以成藥”靶點(diǎn)，聚焦原始創(chuàng)新。勤浩醫(yī)藥著力打造獨(dú)具特色的創(chuàng)新藥物研發(fā)體系，建立了基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)的構(gòu)效關(guān)系研究平臺(tái)，基于靶點(diǎn)研究的早期藥物篩選平臺(tái)以及涵蓋藥效、代謝和安全性研究的臨床前評(píng)價(jià)平臺(tái)，形成了以靶向抗腫瘤品種為核心的產(chǎn)品管線。
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