DPNP新突破！海思科苯磺酸克利加巴林獲批上市

       5月20日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)宣布批準海思科1類創(chuàng)新藥苯磺酸克利加巴林膠囊上市，用于治療成人糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）。苯磺酸克利加巴林是第三代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，據(jù)公開資料顯示，其具有獨特的并三環(huán)籠狀結構，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2δ亞基靶點結合力更強，生物利用度更高，藥代動力學呈線性特征，治療指數(shù)更高，中樞安全性更高；具有無需滴定、快速起效、耐受良好、持續(xù)有效等特點，有望替代普瑞巴林、加巴噴丁，具有成為慢性神經(jīng)性疼痛首選用藥的潛力。

       圖片來源：NMPA官網(wǎng)

       苯磺酸克利加巴林的結構信息

       圖片來源：藥研途

       根據(jù)海思科此前新聞稿介紹，在治療中國DPNP人群的2/3期臨床研究中，與安慰劑相比，經(jīng)克利加巴林治療的患者從第1周起疼痛減輕。治療13周，在40mg/d和80mg/d兩個劑量下，其能夠顯著降低DPNP患者的每日疼痛評分（ADPS）。在研究中，患者出現(xiàn)輕度至中度TEAE，主要為頭暈，無需額外治療。該產(chǎn)品在發(fā)揮作用時無需滴定劑量，便于臨床醫(yī)生靈活使用，對患者來說服用也很方便。

       針對苯磺酸克利加巴林，海思科已布局了5項適應癥。其中，糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛適應癥已獲批上市，帶狀皰疹后神經(jīng)痛適應癥NDA在審中，輔助鎮(zhèn)痛適應癥處于Ⅱ期臨床研究階段，中樞神經(jīng)痛適應癥處于Ⅲ期臨床研究階段，纖維肌痛適應癥已獲批臨床。

       鈣離子通道α2δ靶點可有效阻擊DPNP

       糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）往往被稱為“糖痛”，是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為持續(xù)性或間斷發(fā)作的燒灼樣、針刺樣、撕裂樣、跳痛、電擊樣、刀割樣和壓迫樣疼痛，一旦發(fā)現(xiàn)，不僅嚴重影響患者生活質(zhì)量，還可能導致功能障礙甚至殘疾，作為糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，DPNP已逐漸成為全球醫(yī)療領域的關注焦點。然而已有治療藥物和方案尚不能滿足臨床和患者的需求，藥物選擇有限，且治療效果、長期依從性均有較大的改善空間，因此臨床迫切需要新的治療藥物或方案以滿足醫(yī)患需求。

       DPNP 形成的機制錯綜復雜，包括外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統(tǒng)的失能、離子通道的改變等，并且多種機制相互影響。糖尿病累及周圍神經(jīng)損傷后，背根神經(jīng)節(jié)與軸突細胞膜上的電壓門控離子通道發(fā)生不同程度改變，引起受損神經(jīng)出現(xiàn)自發(fā)性放電和痛性神經(jīng)病變。

       電壓門控鈣離子通道家族（VGCC）是細胞表面一類重要的信號轉(zhuǎn)換器，它能夠?qū)⒛る妱蒉D(zhuǎn)變成局部胞內(nèi)鈣離子瞬時變化，從而啟動許多重要的生理活動，例如肌肉收縮、激素分泌、神經(jīng)傳遞和基因表達。

       VGCC是由 4-5 個亞基組成的復合蛋白，包括α1、α2δ和β亞基，其中α1亞基決定生物通道的性質(zhì)，β亞基則調(diào)節(jié)膜的表達和其他調(diào)節(jié)功能，α2δ亞基是膜錨定的細胞外糖蛋白，可調(diào)節(jié) VGCC 運輸和鈣電流，其作用與神經(jīng)性疼痛和癲癇有關。DPNP 會引起脊髓后角（主要是突觸前膜）鈣離子通道上的 α2δ 亞基高表達，鈣離子通道異常開放，從而產(chǎn)生痛覺過敏和痛覺超敏。

       α2δ亞基有4種不同的類型，分別為α2δ1、α2δ2、α2δ3、α2δ4，其中α2δ1與神經(jīng)疼痛的關系最為密切。α2δ1主要分布在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，也分布在骨骼肌、平滑肌、及心肌；α2δ2則分在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是小腦。動物研究顯示，α2δ1亞基參與鎮(zhèn)痛作用，而α2δ2則參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。因此，阻斷鈣離子通道的α2δ1靶點，可以抑制DPNP。α2δ1亞基也已被確定為普瑞巴林和加巴噴?。▋煞N目前已上市的用于治療慢性神經(jīng)病理性疼痛的藥物）發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的主要靶點。

       普瑞巴林作用機制圖

       圖片來源：藥動量

       DPNP藥物研發(fā)前路漫漫

       鈣離子通道調(diào)節(jié)劑在國內(nèi)外的指南共識均為DPNP的一線治療藥物推薦，主要包括加巴噴丁和普瑞巴林，這也是目前國內(nèi)已上市的第一代和第二代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑。 加巴噴丁最初于 1993 年批準用于治療癲癇，同期該藥也超適應癥用于治療神經(jīng)病理性疼痛，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2002年批準其用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）。普瑞巴林是第 2 代靶向 α2δ1 的藥物，于2004年獲批治療PHN、DPNP及局灶性癲癇的輔助治療。盡管兩種藥物的適應癥范圍有限，但由于臨床藥物有限，加巴噴丁和普瑞巴林在國外仍被超適應癥廣泛地用于各種其他疼痛的治療，且兩者在中國均沒有獲批DPNP的適應癥，截止目前中國尚沒有獲批用于治療DPNP的藥物，目前在臨床上DPNP患者的治療均為超適應癥用藥，存在巨大未滿足臨床需求。

       初代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑（1993年上市）存在滴定過程繁瑣，起效時間緩慢以及不良反應嚴重等問題；第二代藥物誕生于2004年，盡管有所改進，但滴定過程繁瑣、不良反應顯著等問題仍然存在，并未如預期地帶來革命性的改變。

       美洛加巴林（Mirogabalin）是第一三共研發(fā)的第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，于2019年首次在日本獲批上市，用于治療周圍神經(jīng)病理性疼痛（PNP）。2022年3月，其適應癥擴大至中樞神經(jīng)性疼痛（CNP）。普瑞巴林不同的是，美洛加巴林可選擇性地與VGCCs的α2δ1及α2δ2亞基結合，且美洛加巴林與α2δ1亞基親和力高、解離慢，與α2δ2亞基親和力低、解離快，這也提示其能更好的平衡療效和安全性。2023年1月，CDE受理苯磺酸美洛加巴林片的上市申請，用于糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）的治療，該申請目前仍處于審評審批階段，未來上市后將與海思科的苯磺酸克利加巴林展開直接競爭。

       DPNP相關治痛機制仍有待進一步探明，因此其藥物研發(fā)困難重重。目前除了鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，還有一些新機制的藥物在DPNP領域展開了一些探索，其中既有失敗的悲涼，也有突破的欣喜。此前，Eliem Therapeutics的主要候選藥物ETX-810(一款潛在“first-in-class”非阿片類口服前藥)在一項針對DPNP的II期研究中失敗，導致該公司股價下跌超過50%。

       LX9211是Lexicon通過其獨特的基因科學發(fā)現(xiàn)的一種強效、口服、選擇性的銜接蛋白相關激酶1 (AAK1)小分子抑制劑。臨床前研究表明LX9211在神經(jīng)病理性疼痛模型中可透過中樞神經(jīng)系統(tǒng)并減輕疼痛，而不影響阿片通路。去年6月，Lexicon Pharmaceuticals宣布，計劃將其試驗性藥物LX9211推進到后期開發(fā)階段，旨在尋求監(jiān)管部門批準其用于DPNP。此前，LX9211已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的快速通道認定，用于DPNP的開發(fā)。

       國內(nèi)方面，由廣州帝奇醫(yī)藥技術有限公司自主開發(fā)的二類創(chuàng)新藥B0125在去年8月獲得CDE的藥物臨床試驗批準，用于DPNP的治療。公開資料顯示，B0125可以在減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放的同時提高血清素和腎上腺素的濃度，有效減緩患者疼痛癥狀。與國內(nèi)外已上市的DPNP藥物相比，B0125效率更高，療效更好，有望成為全球首個治療DPNP的多靶點藥物。

       結語

       我國糖尿病患者人群龐大，有相當比例的糖尿病患者正被DPNP所困擾。DPNP不僅嚴重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量和生存質(zhì)量，還會給家庭以及社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔。目前，有明確證據(jù)顯示新型鈣離子通道α2δ調(diào)節(jié)劑能有效緩解DPNP患者疼痛癥狀。隨著海思科苯磺酸克利加巴林的獲批，將結束國內(nèi)長期DPNP無藥獲批的尷尬局面，也給DPNP患者帶來了福音。另外，由于DPNP其發(fā)病機制復雜，其新機制藥物的研發(fā)仍面臨諸多難點，任重而道遠。鎮(zhèn)痛療效更佳、副作用更少的是NPNP藥物研發(fā)的不斷追求的目標。

       參考來源

       1.Christopher W Goodman, Allan S Brett,A Clinical Overview of Off-label Use of Gabapentinoid Drugs.JAMA Intern Med. 2019 May 1;179(5):695-701.

       2.馬卓伊，戚微巖等，電壓門控鈣離子通道藥物研究進展[J]，藥學進展，2021,45 (2): 137-144

       3.NMPA官網(wǎng)