BTKi賽道：二代產(chǎn)品銷售強勁，三代來勢洶洶

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來源：藥渡Daily

2024-05-23

百濟神州昨日發(fā)布今年一季度報告，Q1實現(xiàn)收入7.52億美元，其中產(chǎn)品收入7.47億美元，同比增長82%：其中澤布替尼銷售額4.89億美元，收入逐季爬坡。澤布替尼實現(xiàn)多國上市，今年一季度美國市場實現(xiàn)收入3.51億美元，同比大幅提升153%，由于臨床頭對頭優(yōu)效伊布替尼，澤布替尼在美國市場的份額大幅提升。

作者：小金同學(xué)

BTK抑制劑澤布替尼銷售崛起

二代BTKi銷售強勁

BTK抑制劑澤布替尼銷售崛起

全球范圍內(nèi)共上市6款BTK抑制劑，分為三代，第一代代表伊布替尼（強生&艾伯維），于2013年首次上市，至今已上市11年，銷售額峰值接近百億美元，即使到現(xiàn)在也是市場份額最大的一款BTKi。伊布替尼的出現(xiàn)使B細胞惡性腫瘤治療進入靶向治療時代，但因為選擇性差，出現(xiàn)脫靶效應(yīng)，副反應(yīng)嚴重。

第二代BTK抑制劑的出現(xiàn)，主要目的是通過提高靶點選擇性，改善一代出現(xiàn)的不良反應(yīng)問題，代表藥品主要有阿卡替尼（阿斯利康）、澤布替尼（百濟神州）、奧布替尼（諾誠健華）等，其中阿卡替尼及澤布替尼實現(xiàn)全球范圍上市。目前上市的第一代及第二代均為共價BTKi，疾病進展和獲得性耐藥（Cys481突變，在MCL和高危CLL/SLL發(fā)生機率更高）而停止治療仍是共價BTKi的限制所在，這也是三代BTK抑制劑出現(xiàn)的原因，當前三代抑制劑僅上市一款，是來自禮來的吡托布魯替尼，于去年1月首次獲批上市，目前國內(nèi)處于上市優(yōu)先審評階段。

在產(chǎn)品銷售放量方面，二代產(chǎn)品表現(xiàn)強勁，阿卡替尼Q1銷售額7.18億美元，yoy+35%，阿卡替尼市場占比接近25%；澤布替尼銷售額增速高漲，一季度同比增長高達131.75%，今年3月澤布替尼美國新獲批FL的治療，適應(yīng)癥布局進一步擴展，未來預(yù)計市占率進一步提升，有望超過阿卡替尼；一代產(chǎn)品伊布替尼銷售額自2021年之后逐漸下滑，市場份額逐漸被侵蝕，截止2023年銷售額68.56億美元，但依然占據(jù)5成以上市場份額，對于二三代產(chǎn)品來說，還有較大替代空間。今年一季度伊布替尼銷售額16.22億美元（其中強生/美國外地區(qū)收入8.38億美元，yoy-5.2%，艾伯維/美國地區(qū)收入7.84億美元，yoy-4.5%），銷售額持續(xù)下降。

而三代BTK抑制劑目前才上市1年左右時間，銷售額較小，但禮來2023年財報表示未來吡托布魯替尼將成為新的增長引擎之一，那是什么支撐吡托布魯替尼的高增長呢？

主流BTKi銷售額

BTK抑制劑澤布替尼銷售崛起

圖片來源：公開資料整理

三代新星吡托布魯替尼

冉冉升起

機制：顯著降低耐藥性

吡托布魯替尼作為BTKi賽道的潛力選手，在臨床前研究中，吡托布魯替尼對BTK的選擇性就表現(xiàn)出比其他98%的激酶高300倍；結(jié)構(gòu)設(shè)計上，采用非共價可逆結(jié)合方式，不依賴于與Cys481結(jié)合，因此減少耐藥性限制問題，除此之外，吡托布魯替尼半衰期顯著延長，能夠?qū)崿F(xiàn)持續(xù)抑制作用。前兩代BTK抑制劑的耐藥突變大多與C481突變有關(guān)，因此Pirtobrutinib可治療已對前兩代BTK抑制劑耐藥的患者。

第一二三代BTK抑制劑對比

顯著降低耐藥性

圖片來源：平安證券

臨床：前線療效更加亮眼

吡托布魯替尼最新批準是基于BRUIN臨床I/II期108例接受Pirtobrutinib治療的CLL/SLL患者數(shù)據(jù)，這些患者既往至少接受過兩種療法，包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑。符合療效條件的患者既往接受過中位5線治療（范圍：2-11線），77%的患者（77%）因疾病難治或進展而停用最后一種BTK抑制劑。結(jié)果顯示，患者的總緩解率（ORR）達72%（95% CI：63-80），緩解持續(xù)時間（DOR）為12.2個月（95% CI：63-80）。匯總安全性分析顯示，20%或以上患者發(fā)生與Jaypirca治療相關(guān)最常見不良反應(yīng)（包括實驗室檢查異常）為中性粒細胞計數(shù)降低、血紅蛋白降低、疲乏、淋巴細胞計數(shù)降低、肌肉骨骼疼痛、血小板計數(shù)降低、腹瀉、COVID-19、瘀傷和咳嗽，整體安全性良好。

BRUIN臨床CLL/SLL療效數(shù)據(jù)

前線療效更加亮眼

在2023年ASH年會上，禮來公布了Pirtobrutinib治療CLL/SLL患者的長期隨訪數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示其在既往至少接受過2線治療的CLL/SLL患者中的表現(xiàn)更為驚艷。在282名既往接受過BTK抑制劑治療的患者中，接受Pirtobrutinib治療患者的ORR高達81.6%，且無論患者的既往治療、年齡或突變狀態(tài)如何，所有亞組的緩解率都是一致的。中位隨訪時間為27.5個月時，患者的中位無進展生存期為19.4個月。中位隨訪時間為29.3個月時，患者的中位總生存期尚無法估計。

適應(yīng)癥：先發(fā)重磅，新興領(lǐng)域徐徐圖之

適應(yīng)癥方面，二代布局最廣，以澤布替尼為代表，也是其高增長的原因，當前已涉足5種血液瘤并獲批多線治療，相對伊布替尼來說適應(yīng)癥上已實現(xiàn)反超，國內(nèi)上市的奧布替尼也已成功獲批三種血液瘤的治療。目前吡托布魯替尼只獲批了兩種血液瘤的后線治療，首發(fā)適應(yīng)癥為經(jīng)包含BTK抑制劑在內(nèi)、至少2線的系統(tǒng)性療法的復(fù)發(fā)/難治性MCL患者，去年12月再一次被FDA加速批準用于既往接受過至少2線包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑在內(nèi)的CLL/SLL成人患者的治療。與其他BTKi相比，吡托布魯替尼目前獲批適應(yīng)癥數(shù)量較為單薄。但從在不同適應(yīng)癥的銷售額權(quán)重來說，CLL/SLL適應(yīng)癥為BTK抑制劑的必爭之地，以澤布替尼為例在去年1月美國新增CLL/SLL的一線治療適應(yīng)癥，實現(xiàn)初治及經(jīng)治的覆蓋之后，今年百濟披露澤布替尼80%的銷售額來自CLL，禮來優(yōu)先選擇滲透CLL賽道，如果對標伊布替尼成功，參考澤布替尼頭對頭對標伊布替尼臨床試驗成功后在美國銷售的放量速度，未來很可能會對二代造成銷售壓力。

全球上市BTKi相關(guān)適應(yīng)癥

先發(fā)重磅，新興領(lǐng)域徐徐圖之

圖片來源：太平洋證券

除在血液瘤方面的應(yīng)用外，BTK靶點的異常激活也與多種自身免疫疾病相關(guān)，因此海外多個大廠在BTK的開發(fā)策略上選擇差異化布局，紛紛進軍自免等疾病領(lǐng)域，比如原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性硬化癥（MS）等適應(yīng)癥。

1）ITP：關(guān)于ITP的臨床研究中賽諾菲已獲得階段成果，今年4月賽諾菲宣布其BTK抑制劑Rilzabrutinib（SAR444671/PRN-1008）治療持續(xù)性或慢性免疫性血小板減少癥（ITP）成年患者的III期LUNA 3試驗達到了主要終點。

BTK抑制劑治療ITP的研發(fā)管線

圖片來源：平安證券

2）SLE適應(yīng)癥：在對SLE的治療研究中，全球范圍內(nèi)已有廠家進入II期臨床，如默克、艾伯維、BMS等，但其中部分廠家II期結(jié)果并不樂觀，進度最快的為諾誠健華的奧布替尼，II期臨床結(jié)果積極。

BTK抑制劑在SLE的在研管線

BTK抑制劑治療ITP的研發(fā)管線

圖片來源：平安證券

根據(jù)GlobalData預(yù)測，吡托布魯替尼將在2032年主導(dǎo)CLL BTK抑制劑市場，占據(jù)60%的需求，年銷售額有望達到30億美元，在對吡托布魯替尼較高的銷售預(yù)期下，離不開的是優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)支撐，以及適應(yīng)癥開疆擴土的市場保證。

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