實體瘤領(lǐng)域雙特異性抗體即將步入收獲期

       作者：洛洛長風(fēng)

       雙特異性抗體（雙抗）是指同時結(jié)合2個不同抗原或同一抗原2個表位的抗體，與單特異性抗體相比，雙抗藥物具有高度特異性，增強了治療有效性和安全性，已成為腫瘤治療領(lǐng)域的研發(fā)熱點。

       全球獲批上市雙抗藥物情況、2023年銷量情況（單位：億元）

       圖片資料來源：企業(yè)年報/投資者報告/藥渡數(shù)據(jù)，作者整理

       備注：藍色底紋標注表示已在國內(nèi)上市。上市時間中，卡度尼利單抗為國內(nèi)上市時間，Ozoralizumab為日本上市時間，其余均為FDA獲批時間。

       截至目前，全球已有13款雙抗藥物獲批上市，上市時間集中于2022-2023年期間。根據(jù)作者梳理發(fā)現(xiàn)，雙抗藥物在上市后迅速放量，2023年雙抗藥物的市場規(guī)模已高達700億元。

       血液腫瘤（例如：骨髓瘤、淋巴系腫瘤等）為主流適應(yīng)癥。值得關(guān)注的是，雙抗藥物的應(yīng)用方向正在發(fā)生變化：在處于臨床后期階段的雙抗藥物中，實體瘤已成為藥企們爭搶的主流賽道，實體瘤雙特異性抗體即將迎來收獲期。

       圖片資料來源：公司官網(wǎng)/華創(chuàng)證券/藥渡數(shù)據(jù)，作者整理

       Tarlatamab能否幫助重注雙抗的安進走出困局？

       Delta樣配體3（Delta-like Ligand 3, DLL3）廣泛表達于小細胞肺癌表面，而在正常組織中表達非常少，因此，DLL3已成為治療小細胞肺癌的潛在靶點。Tarlatamab是一種雙特異性T細胞連接器，可以連接小細胞肺癌細胞上的DLL3和T細胞上的CD3分子，使患者自身的T細胞與腫瘤細胞非常接近從而精準引導(dǎo)并激活T細胞以殺傷腫瘤細胞。

       Tarlatamab作用機制

       圖片資料來源：Hematology/Oncology Update ESMO 2023

       目前，F(xiàn)DA已接受Tarlatamab生物制品許可申請（BLA）。該療法旨在治療鉑類化療期間或之后疾病進展的晚期小細胞肺癌成年患者。若獲批上市，Tarlatamab將成為首款用于治療實體腫瘤的BiTE療法（Bispecific T cell engagers，BiTE，雙特異性T細胞連接器）。

       該BLA是基于一項全球性II期臨床試驗DeLLphi-301的結(jié)果。根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪時間10.6個月時，在10mg劑量下，客觀緩解率ORR為40%。對于關(guān)鍵次要終點，中位無進展生存期為4.9個月，中位總生存期為14.3個月，58%的患者經(jīng)歷至少6個月的應(yīng)答期，55%患者的應(yīng)答仍在持續(xù)進行中。Tarlatamab在DeLLphi-301臨床試驗中表現(xiàn)出積極的抗腫瘤活性和持久的抗腫瘤反應(yīng)。

       DeLLphi-301臨床試驗數(shù)據(jù)（客觀緩解率）

       DeLLphi-301臨床試驗數(shù)據(jù)（無進展生存期，總生存期）

       圖片資料來源：Hematology/Oncology Update ESMO 2023

       安進是布局雙抗藥物研發(fā)最早的公司之一，2012年，安進以11.6億美元收購Micromet公司，獲得BiTE雙抗平臺。2014年，首款基于BiTE平臺的藥物Blincyto獲批上市。在此后的多年中，雙抗逐漸成為安進投入最多的領(lǐng)域，2020年，安進54條研發(fā)管線中，雙抗藥物占比41%。

       然而，安進雙抗業(yè)務(wù)板塊，卻陷入發(fā)展困境。一方面，Blincyto的商業(yè)化進展并不樂觀，從銷量表現(xiàn)來看，上市九年后，2023年Blincyto全球銷量約61億元，比Blincyto晚上市三年的羅氏Hemlibra，2023年全球銷量已達到350億元，Blincyto的銷量表現(xiàn)遠不如雙抗領(lǐng)域的后起之秀。

       另一方面，安進雙抗產(chǎn)品后續(xù)的研發(fā)進展也不容樂觀。2021年安進宣布暫時終止了3個雙抗臨床研發(fā)項目，分別為AMG 701（由于安全性問題臨時暫停）、AMG673以及AMG596。

       時隔近10年，安進的第二款雙抗藥物Tarlatamab在美國申請上市，無疑是實體瘤雙抗研發(fā)的里程碑事件，也將是這家老牌雙抗研發(fā)企業(yè)打破多年沉寂的重要籌碼。

       阿斯利康雙抗領(lǐng)域的戰(zhàn)略布局

       2007年，阿斯利康以156億美元收購MedImmune公司，獲得雙特異性抗體研發(fā)平臺。

       阿斯利康雙抗主要圍繞免疫檢查點相關(guān)靶點展開

       圖片資料來源：AstraZeneca ESMO 2023

       2023年，阿斯利康在ESMO會議上公布了其雙抗藥物的研發(fā)進展及相關(guān)計劃。從研發(fā)管線情況來看，目前共有3款在研雙抗藥物，主要圍繞免疫檢查點相關(guān)靶點展開，包括：

       Volrustomig（PD1/CTLA4）：正進行多項III期臨床試驗，例如，eVOLVE-Cervical等

       Rilvegostomig（PD1/ TIGIT）：計劃啟動III期臨床試驗，潛在的重點領(lǐng)域包括非小細胞肺癌，胃癌，肝細胞癌等

       Sabestomig（PD1/TIM-3）：尚處于I/II期階段，潛在的重點領(lǐng)域包括非小細胞肺癌，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤

       Volrustomig是阿斯利康研發(fā)進展最快的雙抗產(chǎn)品，目前正在開展多項3期臨床研究。

       此前，阿斯利康公布Volrustomig一線治療非鱗狀NSCLC的Ib/II期臨床試驗結(jié)果。在這項Ib/II期臨床試驗中，患者在接受化療后，隨機接受Volrustomig/化療組合，或者獲批PD-1抗體/化療組合的治療。試驗結(jié)果顯示，在接受劑量1500mgVolrustomig（每3周一次）治療的患者組中，患者的中位緩解持續(xù)時間為20.5個月，活性對照組為9.9個月；Volrustomig治療組的中位無進展生存期為15.1個月，活性對照組為8.9個月；Volrustomig治療組在總生存期方面也表現(xiàn)出優(yōu)勢。

       Volrustomig/化療組合的療效數(shù)據(jù)

       圖片資料來源：藥明康德

       國內(nèi)藥企加速進場雙抗賽道，康方生物領(lǐng)先

       目前，國內(nèi)已有5款雙抗藥物獲批上市，分別為法瑞西單抗（羅氏），艾美賽珠單抗（羅氏），格菲妥單抗（羅氏），貝林妥歐單抗（安進）以及“國貨之光”卡度尼利單抗（康方生物）。

       卡度尼利單抗是由康方生物自主研發(fā)的、全球首創(chuàng)的PD-1/CTLA-4雙特異性腫瘤免疫治療藥物，已于2022年6月獲中國藥監(jiān)局批準上市，用于治療既往接受過含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。

       目前，康方生物正在通過卡度尼利聯(lián)合療法擴展適應(yīng)癥，包括胃癌、肝癌、肺癌、腎癌、食管鱗癌等。

       卡度尼利單抗研發(fā)進展

       圖片資料來源：康方生物官網(wǎng)

       此外，康方生物的另一款雙抗藥物依沃西單抗（PD-1/VEGF）已于2023年8月向CDE遞交新藥上市申請并獲得受理。依沃西單抗可阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，并同時阻斷VEGF與VEGF受體的結(jié)合。依沃西單抗同時阻斷這兩個靶點，同時發(fā)揮免疫效應(yīng)和抗血管生成效應(yīng)，從而增強抗腫瘤活性。

       在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會ASCO年會上，康方生物公布了依沃西單抗聯(lián)合化療治療EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變晚期非鱗狀NSCLC的II期臨床試驗結(jié)果：患者的客觀緩解率為68.4%，疾病控制率為94.7%，中位無進展生存期為8.2個月，6個月無進展生存期率為69.3%。

       除康方生物的依沃西單抗，康寧杰瑞的KN026、百利天恒的SI-B001也正在進行臨床3期。

       KN026可同時結(jié)合HER2的兩個非重疊表位，導(dǎo)致HER2信號阻斷。根據(jù)一項評估KN026治療既往至少一種標準治療失敗的HER2表達胃癌患者的II期臨床試驗結(jié)果顯示，HER2高表達組客觀緩解率為56%，中位緩解持續(xù)時間為9.7個月，中位無進展生存期為8.3個月，中位總生存期為16.3個月。

       百利天恒的SI-B001是一種EGFR和HER3的雙特異性抗體，EGFR信號通路的傳導(dǎo)需要形成EGFR和EGFR的同源二聚體或EGFR和HER3的異源二聚體。SI-B001可以同時結(jié)合腫瘤細胞上的EGFR&EGFR同源二聚體和EGFR&HER3異源二聚體，阻斷EGFR及HER3與其各自配體的結(jié)合，從而進一步阻斷EGFR和HER3及其下游通路，進而實現(xiàn)抑制和殺傷腫瘤的目的。

       在一項評估SI-B001聯(lián)合化療二線治療EGFR/ALK野生型非小細胞肺癌的II期臨床研究結(jié)果顯示，客觀緩解率為31.3%，疾病控制率為77.1%。

       綜上，目前已有多款實體瘤雙抗藥物均取得了積極的臨床試驗數(shù)據(jù)，安進、阿斯利康等各大跨國藥企爭相布局實體瘤雙抗賽道。國內(nèi)雙抗藥物雖起步較晚，但研發(fā)熱度進入爆發(fā)階段。雙抗藥物的獲批適應(yīng)癥以血液腫瘤為主，未來，針對實體瘤的雙抗市場空間將潛力無限。

       參考資料

       公司年報，公司官網(wǎng)

       Amgen Hematology/Oncology Update ESMO 2023

       AstraZeneca ESMO 2023