勁方醫(yī)藥「KRAS G12C抑制劑」單藥療法獲FDA臨床試驗許可

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來源：企業(yè)公告

2024-04-19

針對KRAS G12C突變型難治、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者開展一項多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照III期試驗。

勁方醫(yī)藥宣布公司自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑GFH925單藥療法獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）臨床試驗許可，可針對KRAS G12C突變型難治、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者開展一項多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照III期試驗。這是第一個臨床獲批的KRAS G12C抑制劑單藥治療結(jié)直腸癌III期試驗，GFH925也是國內(nèi)第一個獲得晚期結(jié)直腸癌突破性療法認(rèn)定的KRAS G12C抑制劑。目前GFH925治療晚期非小細(xì)胞肺癌的新藥上市申請已在國內(nèi)受理，并獲得NDA優(yōu)先審評資格、突破性療法認(rèn)定。

此項試驗（GFH925X0301）將入組既往經(jīng)兩線或以上系統(tǒng)性治療失敗、或?qū)δ┐沃委煵荒褪艿碾y治、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，旨在比較GFH925單藥與標(biāo)準(zhǔn)治療的有效性、安全性/耐受性差異。依據(jù)在2023年ESMO Asia（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會亞洲年會）發(fā)布的兩項I期試驗匯總分析，GFH925單藥治療晚期結(jié)直腸癌展現(xiàn)了明確的有效性，客觀緩解率和中位無進(jìn)展生存期均優(yōu)于同類單藥療法、且接近同類靶向藥及EGFR單抗的聯(lián)合療法。

據(jù)世衛(wèi)組織GLOBOCAN報告顯示，2022年全球范圍內(nèi)結(jié)直腸癌新發(fā)及死亡病例在所有癌種患者中占比均超過9%，總病例數(shù)超190萬、死亡人數(shù)超90萬。結(jié)直腸癌人群中KRAS突變型患者占比約40%，G12C突變型占比則僅次于非小細(xì)胞肺癌。目前標(biāo)準(zhǔn)一線及二線治療主要基于化療藥物氟尿嘧啶與奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)用，或聯(lián)合抗EGFR單抗（RAS野生型患者）、抗血管生成單抗等。

在發(fā)生肝、肺或腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中，KRAS突變型患者常表現(xiàn)為晚期、低分化、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存率往往較低。相較于肺癌等瘤種，曾接受抗PD-1單抗等免疫檢查點抑制劑療法的結(jié)直腸癌患者比例較低，后線靶向治療有望呈現(xiàn)更好的安全性；此外，前線接受EGFR抑制劑治療會促發(fā)部分患者產(chǎn)生KRAS G12C在內(nèi)的繼發(fā)性突變，因此結(jié)直腸癌后線治療存在巨大的未滿足臨床需求，也顯示了KRAS抑制劑應(yīng)用于后線患者的市場空間。

關(guān)于GFH925與RAS蛋白

GFH925單藥療法治療晚期結(jié)直腸癌的兩項I期臨床數(shù)據(jù)于2023年登陸ESMO Asia年會壁報，600 mg BID劑量組患者確認(rèn)的客觀緩解率為45.8%、疾病控制率為89.6%、中位無進(jìn)展生存期為7.6月。目前GFH925新藥上市申請已獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理并納入優(yōu)先審評，同時獲得兩項突破性療法認(rèn)定，治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型晚期非小細(xì)胞肺癌患者、及至少接受過兩種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期結(jié)直腸癌患者。

RAS蛋白家族主要分為KRAS、HRAS、NRAS三種亞型。其中，KRAS是最常見的RAS蛋白亞型，近90%胰腺癌、30-40%結(jié)腸癌、15-20%的肺癌患者體內(nèi)均出現(xiàn)KRAS基因突變；其突變發(fā)生率大于ALK、RET、TRK基因突變總和。

作為一款高效口服新分子實體化合物，GFH925通過共價不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導(dǎo)的GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了GFH925對于該突變位點的高選擇性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后可進(jìn)而抑制下游信號傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，達(dá)到抗腫瘤效果。

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