同源康醫(yī)藥「YAP/TEAD抑制劑」獲批開展臨床試驗

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來源：企業(yè)公告

2024-04-12

目前全球沒有獲批上市的YAP/TEAD抑制劑。

2024年4月11日，同源康醫(yī)藥宣布，其自主研發(fā)的新一代口服、高效、高選擇性的小分子YAP/TEAD抑制劑TYK-01054獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）同意開展臨床試驗的正式函件（Study May Proceed Letter）。這是同源康醫(yī)藥第六個獲得FDA批準(zhǔn)臨床試驗的創(chuàng)新藥。

目前全球沒有獲批上市的YAP/TEAD抑制劑，僅有5款藥物處于早期臨床試驗階段（均為I/II期），針對此靶點開發(fā)的藥物具有潛在的廣泛臨床應(yīng)用前景。

同時，同源康醫(yī)藥已與國家食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）進(jìn)行了TYK-01054的Pre-IND溝通交流，將于近期正式提交IND，有望于2024年6月獲得NMPA批準(zhǔn)的臨床試驗通知書。

關(guān)于TYK-01054

TYK-01054是浙江同源康醫(yī)藥股份有限公司自主研發(fā)的一款口服的高效、高選擇性的小分子YAP/TEAD抑制劑，擬用于治療多種晚期腫瘤，如惡性間皮瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、食管癌、胰腺癌、神經(jīng)鞘瘤和肉瘤等。TYK-01054在臨床前體外及體內(nèi)藥效試驗中前述多個瘤種展現(xiàn)了良好的抑制作用，在正常細(xì)胞不敏感的劑量下，僅選擇性地抑制癌細(xì)胞的生長，因此具有良好的耐受性和安全性，以上結(jié)果為后期臨床研究的開展提供了有力的依據(jù)。

關(guān)于YAP/TEAD

Hippo通路從果蠅到哺乳動物都高度保守，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、器官大小和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著關(guān)鍵作用 [1-3]。Hippo/Yap 通路的主要蛋白主要分為三組：（i）上游調(diào)節(jié)因子CD44、NF2和RASSF1A；(ii) 核心激酶 MST1/2、LATS1/2、FAT1-FAT4 及其各自的接頭 SAV1 和 MOB1；(iii) 下游效應(yīng)子，即YAP、TAZ 和TEAD [1, 4, 5]。LATS1/2通過磷酸化抑制轉(zhuǎn)錄共激活劑YAP/TAZ，從而導(dǎo)致YAP/TAZ在細(xì)胞質(zhì)中隔離并降解。未磷酸化時，YAP/TAZ 易位至細(xì)胞核并與TEAD家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合以誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，包括 CTGF、Cyr61、AREG 或 Axl（細(xì)胞增殖）、Survivin (Birc-5)、Sox2、 Nanog 和 Oct4（干性、多能性）[1, 4, 5]。

The Figure source: Cells, 18 Apr 2022, 11(8):1370

圖片來源：同源康醫(yī)藥官微

由于YAP/TAZ缺乏明顯的可成藥口袋或催化生態(tài)位，因此TEAD上保守的中央脂質(zhì)口袋的發(fā)現(xiàn)為 Hippo/Yap 通路的治療干預(yù)提供了最有前途的途徑之一。臨床前研究表明 TYK-01054能結(jié)合TEAD并抑制了 TEAD 下游基因的表達(dá)；TYK-01054在由NF2缺失突變驅(qū)動的惡性間皮瘤H226 CDX小鼠模型中具有優(yōu)異的療效；TYK-01054還在Fat1基因截短的HNSCC PDX腫瘤小鼠模型中表現(xiàn)出了顯著的功效。其它臨床前研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)。YAP/TAZ/TEAD 信號傳導(dǎo)的失調(diào)可能是對各種靶向療法和化療產(chǎn)生內(nèi)在和獲得性耐藥的主要機制[6]。FDA 批準(zhǔn)的間接阻斷 YAP/TAZ 激活或 YAP/TAZ 關(guān)鍵下游靶點的藥物在臨床上已顯示出降低治療耐藥性的結(jié)果[6]。因此，直接抑制YAP/TAZ/TEAD 信號通路的小分子口服候選藥物TYK-01054將有可能為出現(xiàn)耐藥的腫瘤患者帶來切實的希望。

References：

1. Zheng Y, Pan D. The Hippo Signaling Pathway in Development and Disease. Dev Cell. 2019;50(3):264-82.

2. Huang J, Wu S, Barrera J, Matthews K, Pan D. The Hippo signaling pathway coordinately regulates cell proliferation and apoptosis by inactivating Yorkie, the Drosophila Homolog of YAP. Cell. 2005;122(3):421-34.

3. Dong J, Feldmann G, Huang J, Wu S, Zhang N, Comerford SA, et al. Elucidation of a universal size-control mechanism in Drosophila and mammals. Cell. 2007;130(6):1120-33.

4.Piccolo S, Dupont S, Cordenonsi M. The biology of YAP/TAZ: hippo signaling and beyond. Physiol Rev. 2014;94(4):1287-312.

5.Ma S, Meng Z, Chen R, Guan KL. The Hippo Pathway: Biology and Pathophysiology. Annu Rev Biochem. 2019;88:577-604.

6.Nguyen CDK, Yi C. YAP/TAZ Signaling and Resistance to Cancer Therapy. Trends Cancer. 2019 May;5(5):283-296. doi: 10.1016/j.trecan.2019.02.010. Epub 2019 Mar 27. PMID: 31174841; PMCID: PMC6557283.

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