4月3日，益普生（Ipsen）和Sutro Biopharma共同宣布，兩家公司就Sutro的在研抗體偶聯(lián)藥物（ADC）STRO-003達(dá)成總額高達(dá)9億美元的全球獨(dú)家許可協(xié)議。STRO-003將成為Ipsen旗下產(chǎn)品組合中的首 個(gè)ADC候選藥物。
STRO-003是一款下一代ROR1靶向ADC，該ADC利用Sutro的位點(diǎn)特異性技術(shù)生成帶有exatecan有效載荷的高度穩(wěn)定偶聯(lián)物。STRO-003在實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤的臨床前實(shí)驗(yàn)中顯示出強(qiáng)大的單藥療效和差異化安全性，具有成為“best-in-class”藥物的潛力。
根據(jù)協(xié)議條款，益普生將負(fù)責(zé)STRO-003臨床1期試驗(yàn)的準(zhǔn)備，包括提交IND申請(qǐng)，以及所有后續(xù)臨床開發(fā)和全球商業(yè)化活動(dòng)。Sutro有資格獲得高達(dá)9億美元的潛在預(yù)付款、開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，其中包括約9000萬美元的近期付款，具體取決于該藥物成功開發(fā)和商業(yè)化情形。
ROR1：抗腫瘤潛力新靶點(diǎn)
ROR1，全稱為受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1），是ROR受體家族中的跨膜蛋白。近年來，ROR1因其在多種惡性腫瘤中的高表達(dá)特性，已成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，被認(rèn)為是具有廣譜抗癌潛力的新藥靶點(diǎn)。
ROR1在人體正常組織中的表達(dá)相對(duì)較低或不表達(dá)，但在多種惡性腫瘤或組織中卻呈現(xiàn)高度表達(dá)。如慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺腺癌等，這種在腫瘤高表達(dá)、在健康細(xì)胞低表達(dá)的特點(diǎn)使ROR1成為了極具吸引力的藥物研發(fā)目標(biāo)。ROR1與配體Wnt5a結(jié)合后，能夠介導(dǎo)非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的信號(hào)傳遞，進(jìn)而在促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥和抑制細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮重要作用。
默沙東、BI和基石重金入場(chǎng)ROR1 ADC
西南證券研報(bào)預(yù)計(jì)，一旦ROR1 ADC成藥，市場(chǎng)空間有望達(dá)數(shù)百億美元，這一龐大的市場(chǎng)規(guī)模自然吸引了不少M(fèi)NC的目光。2020年10月、11月、12月，短短三個(gè)月時(shí)間內(nèi)，基石藥業(yè)、默沙東和勃林格殷格翰三者分別斥重資收購了三款ROR1 ADC，基石藥業(yè)以1000萬美元預(yù)付款及最高可達(dá)3.53億美元的里程碑付款和額外的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)引進(jìn)韓國生物制藥公司LCB研發(fā)的ROR1靶向ADC藥物CS5001；默沙東斥資27.5億美元收購VelosBio，后者的核心管線是一款名為zilovertamab vedotin的ROR1 ADC藥物；勃林格殷格翰斥資11.8億歐元收購NBE-Therapeutics，重點(diǎn)在于獲得后者一款名為NBE-002的ROR1 ADC。目前全球僅有此三款ROR1 ADC進(jìn)入臨床階段。
zilovertamab vedotin（MK-2104）由靶向ROR1的單克隆抗體與化療藥物MMAE連接組成。MK-2140的抗體與癌細(xì)胞上的ROR1結(jié)合后，能夠釋放MMAE來破壞癌細(xì)胞。在人類血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤小鼠模型中，VLS-101顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。此前，F(xiàn)DA已授予VLS-101治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的孤兒藥資格和快速通道資格。
在2021年歐洲臨床腫瘤年會(huì)（ESMO 2021）上，一項(xiàng)MK-2140治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤患者的1期、首次人體劑量遞增研究結(jié)果公布。數(shù)據(jù)顯示，候選藥物在15名套細(xì)胞淋巴瘤患者中的7名中誘導(dǎo)了腫瘤客觀緩解，客觀緩解率（ORR）為47%，其中4名部分緩解，3名完全緩解。在5名彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中，3名達(dá)到客觀緩解（ORR為60%），其中1名部分緩解，2名完全緩解。在其他腫瘤類型的患者中未觀察到ORR。
在2023 ASCO上，默沙東披露了MK-2140治療末線DLBCL的2期開放標(biāo)簽，waveLINE-004研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，經(jīng)MK-2140治療后，患者的ORR為30%（6/20），包括2例CR和4例PR?？偟膩碚f，zilovertamab vedotin在末線血液瘤上展現(xiàn)出一定的治療潛力。
圖片來源：e路新干線
根據(jù)Clinicaltrials.gov官網(wǎng)顯示，MK-2140目前正在全球開展多項(xiàng)B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究，其中，針對(duì)復(fù)發(fā)性或難治性彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤（DLBCL）適應(yīng)癥的2/3期多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、陽性對(duì)照研究（NCT05139017）已經(jīng)于2021年12月啟動(dòng)，預(yù)估初步完成時(shí)間為2025年12月，是目前進(jìn)展最快的ROR1 ADC。2021年11月，MK-2140臨床申請(qǐng)獲中國國家藥監(jiān)局受理，這是國內(nèi)首 款申報(bào)臨床的ROR1 ADC。
圖片來源：默沙東官網(wǎng)
NBE-002是一種靶向ROR1 的ADC，它是通過一個(gè)不可切割的連接子，將蒽環(huán)類化合物PNU-159682與ROR1抗體進(jìn)行定點(diǎn)、酶促偶聯(lián)而成。在幾種腫瘤和肉瘤亞型的免疫缺陷、ROR1表達(dá)低/中/高PDX模型中，評(píng)估了NBE-002的直接抗腫瘤活性，其對(duì)三陰乳腺癌的抗腫瘤作用最顯著，劑量低至0.033 mpk。目前，NBE-002處于1/2期，適應(yīng)癥為三陰性乳腺癌，但勃林格殷格翰似乎已停止該藥物的研發(fā)，NBE-002已不在其官網(wǎng)披露的研發(fā)管線中。
CS5001是一款ROR1的人源單克隆抗體構(gòu)成的ADC。通過定向偶聯(lián)技術(shù)，CS5001結(jié)合了特有的β-葡萄糖苷酸連接子和吡咯并苯二氮卓類（PBD）前毒素二聚體。CS5001具有許多差異化特征，包括專有的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)、腫瘤選擇性可切割連接子和前藥技術(shù)，已在套細(xì)胞淋巴瘤和三陰乳腺癌異種移植模型中，已顯示出其同類最優(yōu)潛力。其1期臨床試驗(yàn)已完成七個(gè)劑量水平的評(píng)估，并在多種惡性血液及實(shí)體腫瘤中觀察到令人鼓舞的安全性、穩(wěn)定性、以及抗腫瘤活性，更多的1期臨床數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)于今年上半年在國際學(xué)術(shù)會(huì)議中披露。2022 年 5 月， NMPA批準(zhǔn)了CS5001的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，擬開發(fā)用于治療晚期惡性血液腫瘤和實(shí)體瘤。
除以上三款處于臨床階段的ROR1 ADC外，還有諸多臨床前的ADC也展現(xiàn)出潛力，如此次益普生高價(jià)引入的STRO-003在非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌臨床前模型中顯示出了抗腫瘤活性，預(yù)計(jì)將在近期提交IND申請(qǐng)，再如Immunome曾在不久之前的JPM上亮相，該公司的核心管線IM-1021為一款ROR1 ADC，預(yù)計(jì)2025年一季度申報(bào)IND。
圖片來源：氨基觀察
結(jié)語
ROR1 是非常有潛力且值得關(guān)注的靶點(diǎn)，原因并非 ROR1 靶點(diǎn)本身的抗腫瘤作用，而是它在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)而在成人健康組織中表達(dá)量很低的特點(diǎn)，這種靶點(diǎn)是最 理想的 ADC 類藥物靶點(diǎn)。龐大的患者人群、高腫瘤特異性的靶點(diǎn)以及治療的空缺，更賦予了ROR1 ADC極大的想象空間。目前來看，ROR1 ADC在末線血液腫瘤和三陰乳腺癌展現(xiàn)出良好的治療效果。期待更多ROR1 ADC拿出強(qiáng)有力的臨床數(shù)據(jù)，在實(shí)體瘤和血液腫瘤治療上實(shí)現(xiàn)重大突破。
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