在當(dāng)下酪氨酸激酶抑制劑（TKI）時代，費城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ ALL）初治患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是第一/二代TKI聯(lián)合化療及異基因造血細(xì)胞移植（allo-HCT）。但鑒于化療和移植并發(fā)癥對患者生活質(zhì)量的不利影響，研究者們正在探索“無化療”誘導(dǎo)方案，并考慮免去首次完全緩解（CR1）期的移植。作為目前中國唯一上市的三代TKI，耐立克®（奧雷巴替尼）也不甘人后，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院高廣勛教授團隊牽頭了奧雷巴替尼聯(lián)合維奈克拉和地塞米松（OVD）無化療方案治療新診斷Ph+ ALL的II期研究，其初步結(jié)果近日發(fā)表于《Am J Hematol》（IF 12.8），研究證實OVD方案在首次誘導(dǎo)期間迅速脫離輸血依賴，并帶來快速而持久的緩解且安全性可靠。
該研究是一項前瞻性、1/2期臨床研究，首先報道了目前納入的10例新診斷Ph+ ALL患者接受OVD 方案誘導(dǎo)和持續(xù)治療（每28天一個療程，具體用藥見圖1）直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性或最多3年停藥的早期結(jié)果。評估患者的完全緩解/完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù)（CR/CRi）、微小殘留病灶（MRD）陰性率、完全分子學(xué)緩解（CMR）、主要分子學(xué)緩解（MMR）及安全性。該研究首次評估了無化療OVD方案在新發(fā)Ph+ ALL患者中的初步有效性和安全性。
圖1. 研究給藥方案
圖片來源：亞盛醫(yī)藥官微
快速反應(yīng)，深度持久緩解，不再輸血依賴
在OVD方案治療的第一個周期的第14天，所有患者均達(dá)到CR/CRi，并實現(xiàn)MRD陰性；而且此時已分別在8例和5例患者中觀察到MMR和CMR。90%的患者在2個周期治療后達(dá)到CMR，其中有7例患者在第1個周期后即達(dá)到CMR。即使是具有復(fù)雜核型的患者，在4個治療周期后也可達(dá)到CMR。值得注意的是，該研究中有1例接受全胃切除術(shù)的患者，其在14天內(nèi)也實現(xiàn)了快速CMR，表明胃切除術(shù)可能對藥物吸收無影響。更為重要的是，所有患者在開始誘導(dǎo)治療后13天內(nèi)，血紅蛋白水平和血小板計數(shù)開始增加，快速向輸血非依賴性轉(zhuǎn)變（圖2，表1）。
達(dá)到CR/CRi 后，所有患者均接受奧雷巴替尼+維奈克拉持續(xù)治療。中位隨訪7.4個月，所有患者均存活，無任何復(fù)發(fā)跡象。在誘導(dǎo)期達(dá)到MRD陰性及CMR的患者，在末次隨訪期間，觀察到治療效果持續(xù)存在，同時也未檢測到CNS受累（圖2，表1）。
圖2. 10例患者的治療效果
圖片來源：亞盛醫(yī)藥官微
表1. OVD方案在10例患者中的具體療效
圖片來源：亞盛醫(yī)藥官微
安全性良好，可耐受
OVD方案治療Ph+ ALL的整體耐受性可接受。血液學(xué)不良事件方面，觀察到3例患者在持續(xù)治療期間發(fā)生4級中性粒細(xì)胞減少，2例出現(xiàn)暫時性無發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少。另外，大多數(shù)非血液學(xué)不良事件為1-2級；2例患者出現(xiàn)3級肺炎，3例分別出現(xiàn)3級發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少、下肢無力和高血壓（表2）。未觀察到腫瘤溶解綜合征或全因死亡病例。
在所有患者中，3例患者因血液學(xué)毒性、肺炎或高血壓而停藥，停藥持續(xù)7、13和37天。分別有2例患者因4級中性粒細(xì)胞減少和3級高血壓而降低維奈克拉或奧雷巴替尼的劑量。
表2. 因OVD方案導(dǎo)致的不良事件
圖片來源：亞盛醫(yī)藥官微
該研究首次證明了OVD方案治療新診斷Ph+ ALL患者具有顯著優(yōu)勢。初步結(jié)果表明，接受 OVD方案的患者能夠迅速擺脫輸血依賴，而且還可實現(xiàn)快速、深度且持久的緩解。該治療方案將進(jìn)一步加速新診斷Ph+ ALL患者向無化療時代轉(zhuǎn)變，該治療方案允許在持續(xù)治療階段進(jìn)行居家治療而非住院治療。
為進(jìn)一步驗證OVD方案的長期有效性，研究者們計劃增加患者入組并延長隨訪持續(xù)時間，結(jié)果值得期待。
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