新藥是否越來越親脂？

       小分子藥物開發(fā)過程中，親脂性（lipophilicity或者hydrophobicity）是一項非常重要的指標，對于藥代動力學和藥效學都有極為關(guān)鍵的影響。親脂性涉及到藥物在生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等藥物動力學過程。著名的小分子口服藥物設計圭臬（已經(jīng)越來越受到挑戰(zhàn)）利平斯基五規(guī)則，就認為合理小分子口服藥物其親脂性應該滿足分配系數(shù)LogP不大于5的粗略要求。

       小分子藥物親脂性的重要程度可以體現(xiàn)在以下幾個方面：

       • 吸收性能： 親脂性對藥物在胃腸道的吸收起著關(guān)鍵作用。通常情況下，藥物需要足夠的親脂性才能穿過生物膜，如胃腸道黏膜。然而，親脂性過高也可能導致藥物在水性環(huán)境中難以溶解，從而影響溶解度和吸收。

       • 分布性能： 親脂性影響藥物在體內(nèi)的分布。親脂性較高的藥物更容易穿過細胞膜，進入細胞內(nèi)或脂肪組織。這對于一些需要在靶細胞內(nèi)發(fā)揮作用的藥物來說可能是有益的，但對于其他藥物，尤其是需要在血漿中保持較高濃度的藥物來說，可能會導致分布不均。

       • 藥物代謝： 藥物的親脂性還可以影響藥物的代謝。親脂性較高的藥物通常更容易通過肝臟的代謝酶系統(tǒng)，經(jīng)過代謝后形成更容易排泄的代謝物。這也可能影響藥物的半衰期和體內(nèi)清除速度。

       • 藥物靶點親和性： 藥物的親脂性可能影響其與靶點的親和性。一些靶點可能在脂質(zhì)環(huán)境中更易被藥物靶向。親脂性適中的藥物通常更容易與膜蛋白或其他脂質(zhì)結(jié)構(gòu)相互作用。

       • 溶解度： 藥物在水中的溶解度通常與其親脂性有關(guān)。親脂性較高的藥物可能在水中溶解度較低，這可能限制其口服給藥的適用性。

       由于許多蛋白質(zhì)結(jié)合袋的疏水性特性，配體（藥物）親脂性的增加通常會促進與靶點之間親和力，但也可能導致脫靶效應的風險。在藥物設計中，研究者通常通過調(diào)整藥物分子的結(jié)構(gòu)、引入或修改特定的化學基團來調(diào)節(jié)藥物的親脂性，以優(yōu)化其在體內(nèi)的性能。這需要在合理范圍內(nèi)平衡親脂性和水溶性，以確保藥物在體內(nèi)能夠達到合適的濃度，并且能夠與靶點發(fā)生有效的相互作用。

       制藥行業(yè)似乎有這樣一種感覺，今天的藥物與過去幾十年的藥物不同，其中一點表現(xiàn)在藥物分子量和親脂性的增加。這似乎是隨著對于受體和疾病模型認識的不斷加深而產(chǎn)生的一種必然現(xiàn)象？對于這種感覺，數(shù)據(jù)是最 好的驗證手段。

       Nanoform公司在他們的一項調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，通過LogP (分配系數(shù)) 來表征的藥物親脂性顯示，上市的藥物的親脂性的確出現(xiàn)了持續(xù)增加的趨勢。

       這項研究顯示，1990 年至 2021 年批準藥物的 LogP 值的平均值和中位數(shù)似乎都隨著時間的推移而增加。隨著時間的推移，平均值和中值數(shù)的LogP 在過去二十年中增加了 1 個單位。由于分配系數(shù) LogP 的對數(shù)性質(zhì)，增加一個單位實際上代表著最新藥物的親脂性是以往的10倍。 (圖1)。

圖1. 1990-2021年上市藥物分配系數(shù)LogP的變化趨勢。（圖片來源：Nanoform & Drug hunter）

       在證實了小分子藥物親脂性增加的趨勢之后，下一個相關(guān)問題就是，為什么會出現(xiàn)這種現(xiàn)象？

       上文簡單地論述了，隨著受體和疾病模式認識的不斷加深，人們在從頭設計藥物方面，必然會設計出分子量更大的小分子藥物，以更加有效地與靶點之間產(chǎn)生特異性結(jié)合。這在某種程度上會導致親脂性增加的必然。

       在分析這個問題之前，我們需要再仔細地審視一下藥物LogP的變化細節(jié)。從圖1中可以看到，那些違背利平斯基五規(guī)則的小分子藥物，即LogP大于5的類別，實際上保持了相對的恒定，甚至出現(xiàn)略額的下降。這就說明，藥物設計者在小分子藥物發(fā)現(xiàn)的過程中，并沒有無止境地增加分子的親脂性。所以藥物LogP的中位數(shù)和平均數(shù)的逐年增加，不是由這一部分貢獻的。

       在另一端，高極性分子的數(shù)量和比例 (LogP < 0) 出現(xiàn)了下降，到 2010 年最為明顯。這表明藥物整體親脂性明顯增加的主要驅(qū)動因素實際上高極性分子比例的下降。仔細觀察1970 年和 2021 年批準的高極性藥物的結(jié)構(gòu)，尤其是它們的親水性結(jié)構(gòu)，藥物設計者就很容易發(fā)現(xiàn)，它們主要是天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物衍生的分子（圖2）。例如1970年的慶大霉素（gentamicin）是天然產(chǎn)物，而cephaloglycin (頭孢菌素III) 是天然化合物頭孢菌素C經(jīng)過化學衍生得到的。

圖2. 1970年和2021年高極性藥物分子示例。（圖片來源：Nanoform & Drug hunter）

       很多有藥效的天然化合物具有高度親水的特性，這是因為細胞內(nèi)和生物體內(nèi)的多數(shù)生化過程發(fā)生在水介質(zhì)中。高度親水的化合物通常更容易在水中溶解，這是在體內(nèi)進行吸收、分布和與生物分子發(fā)生相互作用的前提條件。

       藥物發(fā)現(xiàn)過程中，師法自然是一條關(guān)鍵的途徑。從 1981 年到 2010 年，F(xiàn)DA 批準的新藥中大約有 50% 與天然產(chǎn)物有關(guān)（例如半合成類似物）。然而，合成難度、純化和脫靶毒性相關(guān)的問題，導致許多制藥公司在 20 世紀 90 年代和 2000 年代初減少了天然產(chǎn)物藥物發(fā)現(xiàn)計劃，轉(zhuǎn)而尋求更現(xiàn)代化的靶向藥物發(fā)現(xiàn)。這種藥物發(fā)現(xiàn)方式的變化導致了 LogP 中位數(shù)的增加。

       盡管通過直接衍生天然化合物的藥物發(fā)現(xiàn)途徑逐漸退卻，但合成藥物的多樣性和復雜性仍在繼續(xù)增長。這一點不難從圖3 顯示的1970年與2021年合成藥物分子結(jié)構(gòu)的復雜性對比中看出。僅從目視觀察就不難發(fā)現(xiàn)，當今的全合成分子往往比 20 世紀 70 年代的分子更為復雜。例如，Sotorasib 是 2021 年批準的藥物之一，它是作為構(gòu)型穩(wěn)定的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體合成出來的。

圖3. 1970年與2021年合成小分子藥物化學結(jié)構(gòu)復雜性對比。（圖片來源：Nanoform & Drug hunter）

       盡管人們已經(jīng)不再將天然產(chǎn)物作為復雜分子結(jié)構(gòu)藥物的主要靈感來源，但今天的候選藥物已經(jīng)發(fā)展到了一個相當?shù)母叨龋绕涫侨斯ぶ悄艿氖褂?，可以?chuàng)造出具有獨特的理化性質(zhì)。親脂性的增加、芳環(huán)數(shù)量的增加以及相關(guān)特性在增加分子生物活性的同時，也提出了對于溶解度和生物利用度方面的挑戰(zhàn)。因此在分子結(jié)構(gòu)復雜性增加以及親脂性增加的情況下，如何確保藥物分子具有足夠好的藥代動力學特性，這成為了擺在藥物開發(fā)從業(yè)者面前的新挑戰(zhàn)。

       納米乳液（nanoemulsions）

       對于那些疏水性較高的藥物分子，它們可能很難制成片劑，因為它們需要分解成非常小的晶體才能被人體吸收。為了實現(xiàn)疏水性藥物的可接受的生物利用度，制藥公司通常需要使用特殊的工藝，將化合物研磨成納米晶體，這樣更容易被人體細胞吸收。然后將這些晶體與賦形劑混合。經(jīng)常與疏水性藥物混合的一種賦形劑是甲基纖維素。甲基纖維素易溶于水，有助于藥物在體內(nèi)更快地釋放。但這種方法效率比較低下，而且在研磨過程中可能會引入新的問題。

       針對這一問題，科研人員研究了一種更有效的方法，通過形成乳液將疏水性藥物與甲基纖維素結(jié)合。當這些液滴的直徑達到納米量級時，這種混合物稱為納米乳液 (Nanoemulsions)。利用超聲波可以產(chǎn)生納米級油滴。甲基纖維素有助于防止水滴和油滴再次分離（分層），因為它是兩親性的，它可以與油滴和水結(jié)合。一旦乳液形成，研究人員就可以通過將液體滴入熱水浴中將其轉(zhuǎn)化為凝膠。 當每一滴落入水中時，它會在幾毫秒內(nèi)凝固。研究人員可以控制顆粒的尺寸。顆粒的形成幾乎是瞬時的，因此液滴中的所有物質(zhì)都會轉(zhuǎn)化為固體顆粒，而不會造成任何損失。干燥后得到了均勻分布在甲基纖維素基質(zhì)中的藥物納米晶體。

       脂質(zhì)藥物遞送系統(tǒng) (LBDDS)

       LBDDS (Lipid-based drug delivery systems) 是一個廣義名稱，指溶解或懸浮在脂質(zhì)賦形劑中的藥物。脂質(zhì)物質(zhì)通常是脂肪酸的酯，是脂肪酸與甘油、聚甘油或多元醇等親水基團連接的酯（注意酯和脂的區(qū)別，前者指的是酸與醇之間形成的化學結(jié)構(gòu)，后者指含有碳長鏈的結(jié)構(gòu)的統(tǒng)稱）。除了常規(guī)的脂質(zhì)之外，疏水性的聚合物可以作為類似的賦形劑使用。賦形劑的熔程、增溶能力和混溶性由脂肪酸鏈長度和不飽和度決定。

       載藥膠束 (drug-loaded micelles)是LBDDS應用的一種體現(xiàn)。利用藥物在某些膠束(<1 µm)具有高溶解度，而這些在溶劑中具有高溶解度的特性，研究人員開發(fā)出來載藥膠束來實現(xiàn)高親脂性藥物的遞送。

       由親水性嵌段（如聚乙二醇PEG) 和疏水性嵌段（烷基鏈、聚乳酸或聚乙醇酸）組成的雙親性二嵌段共聚物具有形成膠束的能力。疏水性藥物可被膠束內(nèi)的疏水性嵌段包圍，而親水性 PEG 嵌段則暴露于親水性溶劑中 (圖4)。 PEG 通常用作生物相容性親水聚合物，聚乳酸 (PLA) 和聚乙醇酸 (PGA) 隨著時間的推移會降解成相應的羧酸，可以安全地從生物體代謝。

圖4. 載藥膠束原理示意圖。（圖片來源：Merck）

       綜上所述，藥物疏水性，隨著藥物化學結(jié)構(gòu)的復雜性增加不可避免地出現(xiàn)。針對這一現(xiàn)象，研究者開發(fā)出了多種遞送策略，協(xié)助疏水性藥物的制劑過程，最大化地實現(xiàn)疏水性藥物的生物學優(yōu)勢。

       Ref.

       Are Drugs Becoming More Lipophilic Over Time? Drug Hunter. 18. 11 .2022.

       Trafton, A. New drug-formulation method may lead to smaller pills. MIT News. 07. 06. 2021.

       Solubility enhancement of hydrophobic drugs via drug-loaded micelles using biodegradable PEG- polyester diblock copolymers. Merck. https://www.sigmaaldrich.com/DK/en/technical-documents/technical-article/materials-science-and-engineering/drug-delivery/solubility-enhancement-of-hydrophobic-drugs