根據(jù)近期的新聞報道顯示，中國國家藥監(jiān)局對CAR-T細(xì)胞免疫治療方法的致癌可能做了回應(yīng)，需要在藥品說明書的注意事項(xiàng)中提示繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險。
事實(shí)上，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）也在關(guān)于CAR-T療法的風(fēng)險方面發(fā)表了一些聲明。
2023 年 11 月FDA的聲明表明，他們接到了關(guān)于使用BCMA或CD19定向的CAR-T細(xì)胞免疫療法治療患者出現(xiàn)T細(xì)胞惡性腫瘤的報告。根據(jù)FDA的觀點(diǎn)，這種風(fēng)險似乎適用于所有目前批準(zhǔn)的BCMA導(dǎo)向和CD19導(dǎo)向的CAR-T細(xì)胞免疫療法。本文對這一風(fēng)險做一分析。
CAR-T抗腫瘤療法的本質(zhì)
CAR-T療法（Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy）療法是一種創(chuàng)新的癌癥治療方法，通過改造患者的T細(xì)胞，使其表達(dá)具有針對性的嵌合抗原受體（CAR）。該過程包括采集患者的T細(xì)胞，進(jìn)行基因工程改造，擴(kuò)增并培養(yǎng)CAR-T細(xì)胞，然后將其重新引入患者體內(nèi)。一旦在體內(nèi)，CAR-T細(xì)胞能夠識別并攻擊癌細(xì)胞，具有較高的特異性，減少對正常細(xì)胞的傷害。盡管CAR-T療法在特定類型的白血病和淋巴瘤治療中取得了成功，但其應(yīng)用也可能伴隨細(xì)胞因子釋放綜合癥等副作用。
CAR-T療法本身也具有一定的安全性風(fēng)險
CAR-T療法在治療白血病和淋巴瘤方面表現(xiàn)出顯著的成果，但也伴隨著一些藥物安全性的風(fēng)險。其中，細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）是常見的副作用，表現(xiàn)為全身性炎癥反應(yīng)，可能導(dǎo)致發(fā)熱、低血壓等癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)毒性是另一個潛在的問題，可能引起頭痛、顱內(nèi)高壓等癥狀。此外，CAR-T細(xì)胞的過度活躍可能導(dǎo)致持久性細(xì)胞增殖，甚至引發(fā)T細(xì)胞的惡性腫瘤。免疫系統(tǒng)反應(yīng)和感染風(fēng)險也是需要關(guān)注的方面?；颊咴诮邮蹸AR-T療法時通常需要密切監(jiān)測，因此需要住院治療和用藥，這時方便醫(yī)生會根據(jù)患者的具體情況采取相應(yīng)的措施。
為何本身治療癌癥，反而可能誘發(fā)新的癌癥
我們可以從CAR-T細(xì)胞療法的一般藥理作用機(jī)制出發(fā)，解釋可能導(dǎo)致T細(xì)胞惡性腫瘤的原因。CAR-T細(xì)胞療法涉及將患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，使其表達(dá)具有靶向癌細(xì)胞能力的CAR（嵌合抗原受體）。這樣的CAR-T細(xì)胞被重新引入患者體內(nèi)，它們能夠識別并攻擊癌細(xì)胞。然而，這種高度活躍的改良T細(xì)胞可能在攻擊腫瘤的同時，誤傷正常的組織。如果CAR-T細(xì)胞過度活躍，可能導(dǎo)致自身正常組織的損傷，甚至引發(fā)T細(xì)胞的惡性腫瘤。
在CAR-T療法中，BCMA和CD19是常見的癌癥相關(guān)抗原，它們被用作CAR的靶標(biāo)。然而，由于CAR-T細(xì)胞的高度特異性，它們可能會攻擊一些正常細(xì)胞表達(dá)這些抗原的區(qū)域，從而導(dǎo)致異常增生或腫瘤的形成。此外，CAR-T細(xì)胞的不適當(dāng)擴(kuò)增和持續(xù)活性可能會引發(fā)過度的免疫反應(yīng)，可能增加患者發(fā)展T細(xì)胞惡性腫瘤的風(fēng)險。
目前有沒有相關(guān)的研究報告或報道？
關(guān)于CAR-T細(xì)胞治療后出現(xiàn)T細(xì)胞惡性腫瘤的病例，F(xiàn)DA正在調(diào)查20份報告，包括T細(xì)胞淋巴瘤和白血病。CAR-T細(xì)胞治療已經(jīng)用于超過34,400名患者，但關(guān)于觀察到T細(xì)胞惡性腫瘤的患者及其治療產(chǎn)品的信息有限。一份報告分析了CAR-T細(xì)胞淋巴瘤患者的基因突變，推測可能由TET2、NFKB2、PTPRB和/或JAK3等基因突變驅(qū)動，一些突變可能在制備CAR-T產(chǎn)品的階段就存在。另一份報告提到在CD19/CD20 CAR-T細(xì)胞治療后出現(xiàn)兩例患者的繼發(fā)性或后續(xù)惡性腫瘤，其中包括急性髓系白血病和EB病毒陽性細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤。報告中也討論了T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生機(jī)制，包括與逆轉(zhuǎn)錄病毒活性和基因修飾T細(xì)胞特異性增加有關(guān)。另外，在CAR-T細(xì)胞輸注后，T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病中位時間為9個月，最常見的癌癥類型是非黑色素性皮膚癌和治療相關(guān)的骨髓增生異?；駻ML。
小結(jié)
總之，CAR-T細(xì)胞療法是一個仍在發(fā)展階段的抗腫瘤療法領(lǐng)域，科學(xué)家在努力解決這些潛在的安全性問題。適當(dāng)?shù)谋O(jiān)管和相關(guān)研究都是確保這一類治療方案安全性和有效性的重要組成部分。當(dāng)前的CAR-T細(xì)胞治療后T細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)生率遠(yuǎn)低于其他一些治療方法， 該療法在絕大多數(shù)情況下的有效性仍然超過潛在風(fēng)險。
參考資料：
https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous
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