后到期的反而先召回
11月27日，美國(guó)FDA公布了諾華制藥的一款環(huán)孢素口服溶液的召回公告。這次涉及到兩個(gè)批次，均為100毫克每毫升濃度，保存于50毫升裝量瓶中。原因是在研究不同批次產(chǎn)品時(shí)，發(fā)現(xiàn)一些瓶中有結(jié)晶析出。
圖源FDA
就在兩個(gè)月前，9月11日，諾華曾因同一原因就環(huán)孢素口服液發(fā)起召回。
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索性這一次連藥品的外包裝照片都沒(méi)有公布，同一藥品因同一原因被召回，并不是個(gè)例，但諾華這次事件有個(gè)奇特之處，在9月份召回的批次是FX001691，有效期到2025年12月。在11月27日公布的批次分別是FX001500、FX001582，有效期均為2024年9月。
圖源FDA
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也就是說(shuō)，生產(chǎn)批次晚的，有效期后到的，反而被提前發(fā)現(xiàn)了結(jié)晶現(xiàn)象。理論上在發(fā)現(xiàn)該問(wèn)題后，企業(yè)會(huì)對(duì)所有在售批次留樣進(jìn)行檢查，尤其關(guān)注這個(gè)新出現(xiàn)的問(wèn)題。而根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，結(jié)晶的出現(xiàn)與放置時(shí)間存在一定的關(guān)系，時(shí)間越長(zhǎng)，越容易形成大的結(jié)晶。如果本身與外界相通，那么隨著水分的溢出，及溫度影響，就會(huì)出現(xiàn)結(jié)晶，可能結(jié)晶最終會(huì)把溶液中的組分全部聚集在一起。下圖是一個(gè)酸度計(jì)，電極探頭保存在高濃度氯化鉀溶液中，如果長(zhǎng)時(shí)間未添加更換保存液，就可能形成結(jié)晶。
圖源作者拍攝
如果結(jié)晶出現(xiàn)在注射液中而未被察覺(jué)，會(huì)引發(fā)注射部位的靜脈炎和局部反應(yīng)，甚至?xí)l(fā)血栓、中風(fēng)等癥狀。2021年美國(guó)就有過(guò)因注射液結(jié)晶，而召回四批次阿昔洛韋注射液的案例。
較高的濃度，是容易產(chǎn)生結(jié)晶的一個(gè)條件，像20％濃度的甘露醇注射液，低溫時(shí)就容易出現(xiàn)柱狀、絮狀、針尖狀的結(jié)晶，而且一旦有結(jié)晶析出，在常溫下就難以自然溶解。當(dāng)然諾華這款產(chǎn)品是在企業(yè)內(nèi)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，必然不會(huì)是儲(chǔ)存溫度因素造成。甘露醇注射的特性使得加熱溶解不影響臨床使用，護(hù)士站使用前可以用55-70攝氏度加熱溶解。需要注意的是，如果本身以塑料袋包裝，要考慮形成的結(jié)晶是否對(duì)袋子有扎破等損害，一旦有破損，無(wú)菌性就沒(méi)法保證，只能報(bào)廢掉。
而出現(xiàn)在口服溶液中，則會(huì)導(dǎo)致有效組份的不均衡。本來(lái)50毫升里每次喝幾毫升，都是一個(gè)劑量，現(xiàn)在不同了，可能一口下去都是溶劑，然后起不到藥效；也可能一口下去都是結(jié)晶，劑量超標(biāo)而從中毒。而且作為免疫排斥抑制劑，藥物長(zhǎng)期給藥，對(duì)于藥效的依賴(lài)比其他品種更為強(qiáng)烈。時(shí)隔一次召回兩個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)更早的批次也出現(xiàn)了同樣的問(wèn)題，這就需要藥企去深挖背后的可能性。這也不再是一個(gè)孤例，多次重復(fù)出現(xiàn)同一質(zhì)量問(wèn)題，勢(shì)必有個(gè)影響因素一直就沒(méi)有去排除掉。
就像國(guó)內(nèi)某知名鈣類(lèi)制劑被查出多個(gè)批次有質(zhì)量問(wèn)題后，時(shí)隔四個(gè)月，又被廣東省局查出維生素D3含量不合格。就不太好解釋得清，到底哪里出了問(wèn)題。多個(gè)批次，所以未必是原料問(wèn)題。除非能確定原輔料入廠檢測(cè)忽略了一些指標(biāo)，或者說(shuō)有些指標(biāo)的制定未必足夠科學(xué)。就像11月24號(hào)，F(xiàn)DA公告召回的一個(gè)咪康唑硝酸鹽腳癬噴霧粉中，查出來(lái)含有苯。查了一圈，也沒(méi)發(fā)現(xiàn)原料里有這個(gè)雜質(zhì)，最終確認(rèn)是拋射劑里有這個(gè)雜質(zhì)。大概之前沒(méi)有去關(guān)注這個(gè)指標(biāo)，從而漏檢，該條屬于推測(cè)，歡迎各位老師留言指正。
我們?cè)俜祷仡^談諾華這款召回的藥，如果是國(guó)內(nèi)發(fā)生短期內(nèi)多個(gè)批次出現(xiàn)同一問(wèn)題，這可能會(huì)造成經(jīng)銷(xiāo)渠道的恐慌，以及藥監(jiān)部門(mén)的注意，極有可能會(huì)進(jìn)行有因飛檢，從而幫企業(yè)糾偏。至于諾華會(huì)不會(huì)也有類(lèi)似的遭遇，我們拭目以待。
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