時評：因“對乙酰氨基酚不穩(wěn)定”而召回退燒藥，開眼界了

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作者：老薛來源：老薛

2023-11-21

11月17日，美國FDA公布了一則信息。因?yàn)橹苿┲袑σ阴０被硬环€(wěn)定，而對兩款未成年人用藥召回。這兩款口服混懸液，分別用于嬰幼兒和兒童的疼痛發(fā)燒，可能兩款藥是以年齡劃分使用群體。

倒不是不相信，只是想開開眼

11月17日，美國FDA公布了一則信息。因?yàn)橹苿┲?strong>對乙酰氨基酚不穩(wěn)定，而對兩款未成年人用藥召回。

因?yàn)橹苿┲袑σ阴０被硬环€(wěn)定，而對兩款未成年人用藥召回。

圖源 FDA

這兩款口服混懸液，分別用于嬰幼兒和兒童的疼痛發(fā)燒，可能兩款藥是以年齡劃分使用群體。作為一個有多年制藥經(jīng)驗(yàn)的藥企，這次是基于留樣檢中的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)規(guī)格有異常，而發(fā)起召回。

因?yàn)橹苿┲袑σ阴０被硬环€(wěn)定，而對兩款未成年人用藥召回。

圖源 FDA

一般來說，檢測試劑的穩(wěn)定性可以理解為對同一個樣本的檢測數(shù)值，比如有一個國家標(biāo)準(zhǔn)品，正常檢測讀數(shù)在1.0左右，剛待檢試劑開始時能達(dá)到1.0，一年后再測，可能只有0.75。而藥物的穩(wěn)定性可以理解為含量，就是用同一方法學(xué)檢測的含量，理論上一個組份的含量只會減少，不會增加，就像前段時間熱議的維生素D3，也是含量下降。所以除了受潮之外會引起水分含量增加，其他的有效組份在漫長的儲存期內(nèi)，只會降低。

但FDA公告里，提到了另外一個說法，就是對乙酰氨基酚在超規(guī)格劑量下有健康風(fēng)險(xiǎn)，較高劑量下會引起急性的腹痛、惡心、嘔吐或者黃疸。

對乙酰氨基酚在超規(guī)格劑量下有健康風(fēng)險(xiǎn)

圖源 FDA

這就很奇怪，本身是不穩(wěn)定，怎么會存在較高劑量的風(fēng)險(xiǎn)？如果是穩(wěn)定性不夠，那么隨著時間應(yīng)該含量降低，引發(fā)的后果則是"含量不足，無法達(dá)到藥效"啊？很奇怪。

一個原料藥的穩(wěn)定性，或者說原料藥在做成制劑時的工藝，會影響到藥品的最終形式。比如我們常見的注射用藥，有的是液體狀態(tài)，有的則是固體。要知道固體凍干粉的前一個狀態(tài)就是液體，之所以做成凍干粉，往往是因?yàn)橛行С煞謱τ谒值拿舾卸忍?。凍干過程中會把水分抽去，利于保存。之前曾有一家公司，號稱自己的凍干制劑相對于其他競品的液體制劑穩(wěn)定性更高，一度引發(fā)熱議。畢竟你可以說自己優(yōu)秀，但不能用貶低競品的方式來顯示，況且同一藥品的凍干制劑如果有效期制定與液體制劑一樣長，那么只能說明是有效成分不穩(wěn)定啊。

了解完上面的影響因素，我們看對乙酰氨基酚的制劑類型有哪些。

在藥監(jiān)局官網(wǎng)以"對乙酰氨基酚片"作為關(guān)鍵詞，能搜到918個文號；

以"對乙酰氨基酚膠囊"為關(guān)鍵詞，能搜到7個文號；

以"對乙酰氨基酚口服液"為關(guān)鍵詞，能搜到2個文號；

以"對乙酰氨基酚混懸滴劑"為關(guān)鍵詞，能搜到1個文號；

以"對乙酰氨基酚注射液"為關(guān)鍵詞，能搜到19個文號；

以"對乙酰氨基酚栓"為關(guān)鍵詞，能搜到48個文號；

以"對乙酰氨基酚咀嚼片"為關(guān)鍵詞，能搜到4個文號；

以"對乙酰氨基酚顆粒"為關(guān)鍵詞，能搜到7個文號；

以"對乙酰氨基酚泡騰片"為關(guān)鍵詞，能搜到5個文號；

以"對乙酰氨基酚凝膠"為關(guān)鍵詞，能搜到1個文號。

對乙酰氨基酚的制劑類型

圖源藥監(jiān)局

這說明什么？說明對乙酰氨基酚有較高的穩(wěn)定性，咽下去可以，直接泡水里也行，在口腔里咀嚼也行，直腸里用藥也OK，所以才能衍生出如此多的劑型。你見過那些生物制品嗎？往往都是同樣的劑型，因?yàn)槟苡绊懛€(wěn)定性的因素太過于明顯。根本沒法去開發(fā)出如此多的劑型，要知道在同類藥如此多競品的情況下，多一個劑型可是多一個優(yōu)勢啊。因?yàn)槎际欠轮扑帲?span style="color:#0000FF">同一劑型下，往往會有價(jià)格比較，為什么同樣的配方，你的就這么貴？會不會是貴在宣傳上？要解釋起來，麻煩的很。而一個普通片劑與口崩片是沒法直接對等比較價(jià)格的，劑型一變，就是價(jià)格的波動，而且是不是真的需要改變劑型，也只有專業(yè)人士才有資格發(fā)聲。就前幾天，不就有新聞曝光某醫(yī)療機(jī)構(gòu)里治療某個疾病時不用片劑，用注射劑，進(jìn)而被舉報(bào)。

所以說，用穩(wěn)定性不佳作為召回的理由，可能要給出更細(xì)致的數(shù)據(jù)，否則不太容易理解。倒不是不相信FDA哈，只是想開開眼，提高一下自己的專業(yè)水平。

就國內(nèi)制劑而言，也曾經(jīng)有過對乙酰氨基酚制劑召回。2020年曾有幾家公司的復(fù)方對乙酰氨基酚片被查到不合格，原因是游離水楊酸和崩解時限不合格，絕非含量越來越高這種說辭。

所以就很迷惑，到底是怎樣造成的含量升高？當(dāng)然也可能是FDA方面在發(fā)布公告時，套用模板，應(yīng)該用含量低的模板，卻用了含量超標(biāo)的模板，進(jìn)而造成了一些誤解。也可能是理解成因?yàn)榉€(wěn)定性不佳，造成規(guī)定的給藥量無法達(dá)到效果，為了退燒，家長不得不重復(fù)給藥，造成了低含量下大體積給藥，最終引發(fā)高劑量用藥風(fēng)險(xiǎn)。

產(chǎn)品照片

圖源 FDA

作為一款兒科用藥，存在這種規(guī)格含量的不合格，在市場尚未反饋前及時發(fā)起召回，確實(shí)是很符合流程要求。很難去要求一款藥品能做到百分百合格，能在出廠前做到把控當(dāng)然是好的。如果流入市場，則就是依賴內(nèi)部的留樣檢測及時發(fā)現(xiàn)問題，再和召回配合，做到全程降低風(fēng)險(xiǎn)。畢竟沒把問題歸結(jié)為運(yùn)輸條件以及經(jīng)銷商的保存條件，這一點(diǎn)很難得。認(rèn)識到自己的錯誤是一回事，能不能對外承認(rèn)是自己的錯誤，是另一回事。前者需要能力，后者需要勇氣，從業(yè)久了，能力經(jīng)驗(yàn)會不斷積累，勇氣則會在一次次事件中降低消磨掉。

對于一個能開發(fā)成各種劑型的原料藥，在具體的某一制劑中出現(xiàn)穩(wěn)定性差異，是很值得探討問題出處的。是本身原料藥不行，還是其他輔料組分有問題？這需要各種組合試驗(yàn)，可能有些組分的指標(biāo)不能完全的體現(xiàn)出問題所在。再或者會不會是內(nèi)包裝瓶的因素？畢竟是直接接觸藥品，有更大的影響。具體問題原因，我們也會繼續(xù)關(guān)注挖掘。鑒于對該制劑接觸有限或有錯誤之處，也期待各位讀者老師不吝賜教，多多拍磚指正。

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