最近，國外大學的化學家在《科學》和《自然》雜志上發(fā)表的兩項研究提出了兩種藥物創(chuàng)新的新方法。這兩種有機化學的新方法，可以實現(xiàn)將原型藥物中的碳原子簡單替換為氮原子。事實上，這類方法為新藥研究提供了一種前所未有的途徑，有望使藥物研發(fā)變得更容易，可以提高效率，促進創(chuàng)新。
這種基于有機化學的新藥研發(fā)方法，怎樣實現(xiàn)？
這種創(chuàng)新藥物的有機化學方法，其實挺簡單，只涉及有機化學中一個原子的微小改變，即將碳原子替換為氮原子。因為碳原子和氮原子在元素周期表中的位置相鄰，它們都位于第二周期，具有一些相似的特性。例如，碳和氮都可以形成共價化合物，通常通過共享電子來連接到其他原子。這種能力使它們在有機化學中非常重要，構(gòu)成了生命中的關(guān)鍵分子。
然而，這種原子替換并不容易實現(xiàn)，因為分子的構(gòu)建通常需要一步一步地進行，如果在最后階段發(fā)現(xiàn)需要改變一個原子，就必須回到起點重新開始有機合成。為解決這個難題，芝加哥大學的化學家提出了兩種互補的方法。一種方法適用于分子中已經(jīng)存在一個附近氮原子的情況，通過裂開原子環(huán)并利用第一個氮分子來引導第二個氮分子的方式來實現(xiàn)碳原子替換。另一種方法適用于分子中尚未存在氮原子的情況，它可以直接移除一個碳原子，然后用氮原子替代。盡管，當前這兩種方法都還不夠完 美，但它們已經(jīng)使藥物研發(fā)變得更容易。
圖片來自 midjourney
氮原子替換藥物分子中的碳原子，有什么優(yōu)勢？
如果我們能將藥物分子原有的碳原子替換為氮原子，會發(fā)生什么呢？一般而言，如果替換的十分巧妙和簡單，可能就可以顯著改變藥物分子與其靶點的相互作用，使藥物更容易進入大腦或靶點性更強。舉例來說（如下圖），甲基苯酚（俗稱：甲酚）和氨基苯酚之間，就是一對氮原子取代碳原子的，很好的對比案例。替換了一個原子基團之后，甲基苯酚和氨基苯酚已經(jīng)是兩種不同的有機化合物，它們的結(jié)構(gòu)和化學性質(zhì)存在顯著的差異，因此在不同的應用領域中發(fā)揮不同的作用。具體而言，甲酚的碳原子被氮原子取代之后，形成了氨基苯酚，這種新的氮原子替代增加了原來化合物改變顏色和化學性質(zhì)，尤其適用于染發(fā)劑的制備，以及在藥物合成和實驗室研究，用途大為拓展。
只是簡單的原子替換，為何能加速新藥研發(fā)速度？
早期，新藥科學家們一直想要一種方式，可以輕松地用氮原子替換藥物分子中的碳原子，以改善藥物效力。但這聽起來容易做起來難。芝加哥大學的化學家提出了這兩種新方法，簡單方便快捷，一種適用于已經(jīng)有氮原子的分子，一種適用于還沒有氮原子的分子。這些方法可能使制藥變得更容易，提供了更創(chuàng)新的方式，有望加速新藥的研發(fā)，就好像從傳統(tǒng)的手動打字機轉(zhuǎn)向芯片控制的電腦一樣簡單方便。這些創(chuàng)新展現(xiàn)了化學中的創(chuàng)造力，為未來的藥物研究，打開了新的可能性。
另一方面，這種新的藥物創(chuàng)新方法，可以在基于已有的老藥的基礎上持續(xù)進行創(chuàng)新。這一方法能夠改進現(xiàn)有藥物的效力和特性，通過調(diào)整分子結(jié)構(gòu)，提高生物利用度，減少不良反應。此外，它還可以用于創(chuàng)造新的藥物組合，在已有藥物的基礎上引入新的特性或靶點，以實現(xiàn)更有效的治療效果。通過這種方法，可以精確地定制藥物以滿足不同亞型的疾病需求（如某些疾病有多個亞型，不同亞型需要不同的治療方法，替換不同的碳氮原子，可以更好地定制藥物以滿足特定亞型的需求，實現(xiàn)更精確的治療），實現(xiàn)更精確的治療。同時，改變分子結(jié)構(gòu)還可以提高藥物的腦透性，使其更容易穿越血腦屏障，從而更好地治療與大腦相關(guān)的疾病。
小結(jié)
綜上所述，可以預見這種將碳原子快速替換為氮原子的藥物創(chuàng)新方法，將為制藥領域提供了前所未有的機會。即：快速改進現(xiàn)有藥物，創(chuàng)造新的藥物組合，并提高藥物的腦透性，從而加速新藥研發(fā)，促進創(chuàng)新。當然，這種新藥研究方法仍舊涉及一定的偶然性和發(fā)明創(chuàng)造性，其實際效果仍舊需要臨床前研究和臨床研究的大量驗證。
參考文獻
1. Woo, J., et al., Carbon-to-nitrogen single-atom transmutation of azaarenes. 2023. 623(7985): p. 77-82.
2. Pearson, T.J., et al., Aromatic nitrogen scanning by ipso-selective nitrene internalization. 2023. 381(6665): p. 1474-1479.
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