胃癌新藥來襲！康寧杰瑞/石藥集團HER2雙抗擬納入突破性療法

       10月27日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，由石藥集團全資附屬公司津曼特生物和康寧杰瑞共同申請的重組人源化抗HER2雙特異性抗體注射液（KN026）擬納入突破性治療品種，擬定適應(yīng)癥為聯(lián)合化療藥物用于一線標準化療（曲妥珠單抗聯(lián)合化療）失敗的HER2陽性局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的胃癌（包括胃-食管結(jié)合部腺癌）。

       圖片來源：CDE官網(wǎng)

       KN026是康寧杰瑞采用具有Fc異二聚體平臺技術(shù)（CRIB）開發(fā)的抗HER2雙特異性抗體，可同時結(jié)合HER2的兩個非重疊表位，導(dǎo)致HER2信號阻斷。研究顯示，該產(chǎn)品展示出較高的親和力，在HER2陽性腫瘤細胞株中具備優(yōu)效的腫瘤抑制作用。同時，KN026對HER2中低表達腫瘤和曲妥珠單抗抗性細胞株也有抑制作用。

       2021年8月，康寧杰瑞與石藥集團全資附屬公司津曼特生物就KN026簽訂了在中國內(nèi)地的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，津曼特生物將獲得KN026在中國內(nèi)地（不包括中國香港、中國澳門及中國臺灣地區(qū)）在乳腺癌、胃癌適應(yīng)癥上的排他性開發(fā)與獨占性商業(yè)化許可權(quán)。為此，康寧杰瑞有權(quán)收取最高人民幣10億元的預(yù)付款及里程碑付款。

       此前，KN026已在二線治療HER2表達晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的Ⅱ期臨床研究中取得積極結(jié)果，并在國際腫瘤領(lǐng)域知名期刊European Journal of Cancer上發(fā)表。本研究共入組了45例患者，25例患者接受過至少一次腫瘤影像學(xué)評估，其中14例評估為部分緩解（PR），5例評估為疾病穩(wěn)定（SD），5例評估為疾病進展（PD），1例無法評估，客觀緩解率（ORR）高達56%，且能夠獲得長期的疾病緩解；中位緩解持續(xù)時間（DOR）為9.7個月，中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別高達8.3個月和16.3個月。對于既往接受過曲妥珠治療后進展的14例患者，仍然有較好的治療效果。

       目前，KN026正在中國、美國開展多項不同階段臨床試驗，適應(yīng)癥包括乳腺癌、胃癌/胃食管結(jié)合部癌等。2022 SABCS公布了KN026聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)，客觀緩解率（ORR）為76.4% ，中位緩解持續(xù)時間（mDoR）為24.0個月，疾病控制率（DCR）為100%。今年5月，KN026聯(lián)合注射用多西他賽（白蛋白結(jié)合型）用于一線治療HER2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗申請，在中國獲批。

       非重疊表位HER2雙抗

       HER2是一個在實體瘤治療領(lǐng)域，特別是胃癌和乳腺癌治療領(lǐng)域相當(dāng)熱門的靶點，已有多款靶向藥物上市，最知名的就是羅氏的曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，其中赫賽汀®（曲妥珠單抗）是1998年上市的全球首 款HER2抗體。但隨著研究的進展，人們發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗通過抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒 性作用（ADCC）殺傷HER2陽性癌細胞，不足以完全消滅癌細胞和阻斷下游信號通路。HER2蛋白在體內(nèi)的作用機制很特殊，它是一個"孤兒受體"，也就是說，HER2沒有與它相應(yīng)的配體，它通過和自己或其他HER家族成員形成二聚體，從而激活下游信號發(fā)揮作用。

       HER2二聚體激活的下游信號通路

       圖片來源：參考來源2

       HER2蛋白由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域及含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域三部分組成。胞外部分又包含I~IV 4個結(jié)構(gòu)域。曲妥珠單抗可以結(jié)合結(jié)構(gòu)域IV，而帕妥珠單抗結(jié)合的是于HER2二聚體形成息息相關(guān)的結(jié)構(gòu)域II。這兩款單抗的結(jié)合位點不同，為開發(fā)聯(lián)用方案提供了可能。到2017年，在證實了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療方案的長期療效優(yōu)越性后，F(xiàn)DA批準上市了這一治療方案。在靶向HER2不同位點的可行的背景下，非重疊表位HER2雙抗登上了舞臺。 從目前 HER2 雙抗的臨床表現(xiàn)看，針對 HER2 表達的晚期實體瘤，雙特異性抗體的臨床藥效有望優(yōu)于單抗。2020 年全球 HER2 靶點的單抗治療藥物市場規(guī)模超過 110 億美元，預(yù)計未來 HER2 雙抗藥物上市后，有望在這超百億美元的市場中迅速放量，市場潛力巨大。

       HER2雙抗全球研發(fā)情況

       HER2雙特異性抗體作為HER2靶點的下一代藥物，是國內(nèi)外各大藥企研發(fā)的重點，全球尚無HER2/HER2雙特異性抗體藥物上市，均處于臨床階段。Zymeworks/百濟神州的ZW25是首 個進入到Ⅲ期臨床階段的HER2雙抗，康寧杰瑞/石藥集團的 HER2 雙抗 KN026 緊隨其后，也已經(jīng)進入Ⅲ期臨床。除此之外，國內(nèi)天廣實的 MBS301和軒竹生物的KM257 也已經(jīng)進入 I 期臨床階段。目前HER2雙抗有廣泛的適應(yīng)癥布局包括乳腺癌、胃癌、膽管癌和表達HER2的實體瘤。

       進入臨床階段的HER2雙抗

       Zanidatamab（ZW25）

       Zanidatamab（澤尼達妥單抗）是Zymeworks的主要候選產(chǎn)品，且基于該公司特有的雙特異性抗體開發(fā)平臺Azymetric™進行開發(fā)。該藥物是一種可以同時結(jié)合HER2靶點上兩個非重疊的抗原表位的雙特異性抗體，從而可以雙重阻斷HER2信號、增強結(jié)合并去除細胞表面的HER2蛋白以及導(dǎo)致抗腫瘤活性增強的強效效應(yīng)器功能。

       值得一提的是，美國FDA已經(jīng)授予了Zanidatamab突破性療法認定(BTD)，用于治療既往治療過的HER2基因擴增性膽管癌(BTC)患者，還授予了Zanidatamab 2個快速通道資格(BTD)，一個是單藥治療難治性BTC，另一個是聯(lián)合標準護理化療一線治療胃食管腺癌(GEA)。此外，美國FDA還授予了Zanidatamab治療膽管癌、胃癌和卵巢癌的孤兒藥資格(ODD)。在歐盟，EMA也授予了Zanidatamab治療膽管癌和胃癌的ODD。

       2018年11月，百濟神州與Zymeworks公司就兩款在研HER2靶向雙特異性抗體藥物ZW25和ZW49的臨床開發(fā)和推廣達成合作。這項授權(quán)合作涉及金額高達約4.3億美元，百濟神州也由此獲得這兩款候選藥物在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的開發(fā)和推廣的獨家授權(quán)。

       百濟神州在今年ASCO大會上口頭報告了澤尼達妥單抗治療膽管癌和乳腺癌的Ⅱ期研究結(jié)果。澤尼達妥單抗治療既往經(jīng)治的HER2擴增性膽道癌的關(guān)鍵性Ⅱb期HERIZON-BTC-01研究數(shù)據(jù)顯示，在HER2陽性患者中，總體的疾病控制率為68.8%。客觀緩解率（ORR）為41%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為12.9個月。Zanidatamab聯(lián)合多西他賽作為晚期HER2陽性乳腺癌患者的一線治療的Ib/II期研究結(jié)果顯示，在33例可評估療效的患者中，經(jīng)證實的ORR達到了90.9%，6個月PFS率達90%以上，一年P(guān)FS率達73%。

       據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫，目前 ZW25 已經(jīng)啟動了全球多中心 III 期臨床，其中國部分由百濟啟動。

       MBS301

       MBS301是天廣實基于其獨有的ADCC增強抗體平臺及多特異性抗體平臺自主研發(fā)的HER2/HER2雙表位雙特異性抗體，也是全球首 個巖藻糖全敲除的雙功能抗體，能夠同時結(jié)合HER2抗原的D2和D4結(jié)構(gòu)域，從而起到帕妥珠和曲妥珠兩個單抗藥物聯(lián)用的效果。而巖藻糖敲除又進一步增強了其ADCC抗腫瘤活性。獨特的作用機制使得MBS301成為目前全球臨床開發(fā)階段針對HER2陽性乳腺癌和胃癌實驗藥物中的最優(yōu)品種。

       天廣實將MBS301的臨床開發(fā)重點放在胃癌和胃腸道腫瘤上，目前正在中國進行I期臨床試驗，以評估MBS301對HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌、膽管癌、胰 腺癌及其他實體瘤的療效，尚無臨床結(jié)果公布。

       KM257

       KM257 為重組抗 HER2 結(jié)構(gòu)域 II 和結(jié)構(gòu)域 IV 雙特異性抗體，是軒竹生物依托于旗下大分子創(chuàng)新藥公司軒竹康明自主研發(fā)的 Mebs-lg（抗體編輯的雙特異性抗體）平臺和 Mab-Edit（抗體編輯）技術(shù)平臺誕生的 HER2/HER2 雙特異性抗體，機制創(chuàng)新，靶向 HER2 的兩個不同結(jié)構(gòu)域（結(jié)構(gòu)域 II 和結(jié)構(gòu)域 IV）的雙特異性抗體，擁有極強的創(chuàng)新性。其通過阻礙 HER2 蛋白與其他 HER 家族成員的異源二聚化，從而阻止信號的有效傳遞，達到抑制腫瘤細胞的增殖或誘導(dǎo)其凋亡的作用。據(jù)四環(huán)醫(yī)藥官方信息，KM257 具有穩(wěn)定性強、有效性高的特點，具備成為 Best-In-Class 藥物的潛質(zhì)。

       KM257開展用于HER2+中高表達的晚期實體瘤治療的臨床試驗申請已成功獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的批準，目前KM257已進入臨床I期階段。

       參考來源：

       1. CDE官網(wǎng)

       2. Iqbal N, Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014

       3. Results from the pivotal phase (Ph) 2b HERIZON-BTC-01 study: Zanidatamab in previously-treated HER2 amplified biliary tract cancer (BTC).

       4. Jiong Wu, et al. KN026 in combination with docetaxel as neoadjuvant treatment for HER2-positive early or locally advanced breast cancer: A single arm, multicenter, phase 2 study. SABCS, 2022. OT2-16-04.

       5. Qingyuan Zhang, et al. Efficacy and safety results of KN026, a HER2-targeted bispecific antibody combined with docetaxel in first-line treatment of HER2-positive recurrent/metastatic breast cancer. SABCS, 2022. PD18-08.