GSK 15.7億美元引進翰森制藥B7-H4 ADC，該潛力賽道還有誰在布局？

       10月20日，翰森制藥宣布，其全資附屬公司翰森生物與葛蘭素史克（GSK）的全資附屬公司GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.4) Limited訂立許可協(xié)議，據(jù)此被許可人將獲授予全球獨占許可（不含中國大陸、中國香港、中國澳門及中國臺灣地區(qū)），以開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化HS-20089。根據(jù)許可協(xié)議并按照其中的條款及條件，翰森生物將收取8500萬美元首付款，并有資格就HS-20089收取最多14.85億美元的相關事件達成時的里程碑付款。HS-20089商業(yè)化后，GlaxoSmithKline還將就中國大陸、中國香港、中國澳門及中國臺灣地區(qū)以外的全球凈銷售額支付分級特許權使用費。

       HS-20089是一種新型B7-H4靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），其有效載荷為拓撲異構酶抑制劑（TOPOi）。HS-20089已經(jīng)在晚期實體瘤患者的I期試驗中進行驗證，初步數(shù)據(jù)良好。近期的2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）大會上，相關數(shù)據(jù)對外披露。截至今年4月11日，共有44例晚期實體瘤患者--41例乳腺癌、2例卵巢癌和1例癌癥--接受了HS-20089治療。在2例患者中，研究人員觀察到3例劑量限制性毒 性（DLT，均為7.2 mg/kg）。

       翰森制藥對33名可評估反應的患者情況分析。在接受HS-20089治療的患者中觀察到8例部分反應（PR）（反應率：24.2%），包括3例已確認的PR和5例等待確認的PR；疾病控制率為63.6%。

       而在16例三陰性癌癥（TNBC）患者中，研究人員觀察到6例PR（應答率：37.5%），其中2例PR和4例待確認PR。潛在靶向治療劑量（4.8和5.8 mg/kg）下，TNBC中觀察到12例患者中的5例PR（有效率：41.7%）。在0.7 mg/kg的隊列中，達到PR且最長治療持續(xù)時間為403天的患者仍在接受治療。

       I期試驗中，HS-20089最常見的治療突發(fā)不良事件（≥20%）為白細胞減少、中性粒細胞減少、惡心、貧血、血小板減少、嘔吐、疲勞、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、厭食、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高和低鈉血癥。未報告間質(zhì)性肺病和輸液反應。

       關于B7-H4靶點

       B7-H4是B7家族重要成員之一。它是一種I型跨膜v蛋白，由一個信號肽區(qū)、一個胞外區(qū)、一個跨膜區(qū)和一個胞內(nèi)區(qū)組成，與活化T細胞上的未知受體結合，通過細胞周期阻滯、增殖減少和IL-2生成減少，從而抑制T細胞效應器功能。

       B7-H4在正常組織中表達有限，但在多種腫瘤中高表達。在子宮內(nèi)膜癌（94%），膽管癌（89%），乳腺癌（HER2陽性 78%，TNBC 74%，ER陽性 74%）和卵巢癌（77%）中最為普遍，抗原呈遞細胞和腫瘤相關巨噬細胞中過表達，發(fā)揮著負協(xié)同共刺激分子的作用，對癌癥的發(fā)生和免疫有著重要作用。研究表明，B7-H4可通過參與多種細胞信號轉(zhuǎn)導通路，增強腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和抗凋亡能力，從而促進腫瘤進展，因此成為抗癌藥研發(fā)的潛力靶標之一。

       B7-H4在多種人類腫瘤中的表達

       圖片來源：參考來源1

       臨床在研的B7-H4 ADC

       到目前為止，還沒有一款B7-H4 ADC藥物獲批上市。全球進入臨床階段的B7-H4 ADC僅有4款，除了翰森的HS-20089外，還有AZ的ADZ8205、Seagen的SGN-B7H4V以及Mersana Therapeutics的XMT-1660，暫未形成競爭激烈局勢。這四款B7-H4 ADC擬開發(fā)適應癥均為實體瘤，其中又以乳腺癌和卵巢癌居多。B7-H4 ADC全球進展較快的是阿斯利康的AZD8205，正在國內(nèi)開展針對膽管癌、卵巢癌、HR+ HER2-乳腺癌、三陰乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌人群的I/IIa全球多中心研究，其他三款目前均處于Ⅰ期臨床階段。

       部分臨床在研的B7-H4 ADC產(chǎn)品

       AZD8205

       AZD8205是利用阿斯利康專有Linker技術構建的靶向B7-H4的ADC藥物，通過可裂解Linker將B7-H4單抗INT016與新型拓撲異構酶1抑制劑（TOP1i）AZ'0132相連，DAR 值為8。該藥的主要作用機制是將AZ'0132在細胞內(nèi)遞送至B7-H4表達陽性細胞，進而引起DNA損傷和細胞凋亡。在小鼠的三陰性乳腺癌模型中，AZD8205單次靜脈給藥就獲得了69%的總緩解率，36%達到了完全緩解。在B7-H4高表達和DNA損傷修復缺陷的腫瘤模型中，AZD8205還表現(xiàn)出了更強的抗腫瘤活性。

       2023年AACR公布的數(shù)據(jù)表明在PARP抑制劑耐藥或低B7-H4表達PDX模型中，AZD8205與AZD5305 （PARP1 選擇性抑制劑 ）聯(lián)用再次證明了其比單一療法更高的抗腫瘤活性。此外，AZD8205與抗PD-L1抗體聯(lián)用時同樣增強了抗腫瘤療效。

       圖片來源：阿斯利康官網(wǎng)

       SGN-B7H4V

       SGN-B7H4V是由一個全人源化IgG1的單抗偶聯(lián)MMAE,并通過組織蛋白酶linker連接的ADC。體外試驗中，細胞殺傷包括MMAE介導的細胞毒 性，ADCC和ADCP作用；體內(nèi)動物實驗在多種CDX模型中有效，包括卵巢癌和乳腺癌模型。

       SGN-B7H4V目前正在進行臨床1期NCT05194072，該臨床試驗主要研究藥物在實體瘤患者中的安全性。 它還將研究這種藥物的副作用。 副作用是藥物除了治療疾病之外對身體所做的任何事情。 參與者將患有癌癥,該癌癥已在其開始部位附近擴散(局部晚期)并且無法移除(不可切除)或已擴散到全身(轉(zhuǎn)移性)。 本研究將分為三個部分。 研究的 A 部分和 B 部分將找出應該給參與者多少 SGN-B7H4V。 C 部分將使用 A 部分和 B 部分中的劑量來確定 SGN-B7H4V 的安全性以及它是否適用于治療實體瘤癌癥。

       近期2023（ESMO）大會上，SGN-B7H4V在晚期實體瘤患者中的首次人體研究：1期研究的初步結果（SGNB7H4V-001）公布。截至2023年3月10日，共納入75名B7-H4表達或不表達的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者?；颊咴?1天周期的第1天和第8天接受了SGN-B7H4V治療（2Q3W，0.75、1.0、1.25或1.5mg/kg），或者在28天周期的第1天和第15天接受了SGN-B7H4V治療（2Q4W，1.25、1.5、1.75或2.0mg/kg）。

       在可評價的乳腺癌（7/25）、卵巢癌（2/15）、子宮內(nèi)膜癌（1（完全緩解）/16，）和膽道癌（2/9）患者中均觀察到了客觀緩解。整體不良反應安全可控。

       XMT-1660

       XMT-1660是一款利用Dolasynthen技術平臺開發(fā)的B7-H4靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），payload為Dolalock技術的MMAF，無bystander效應，可以把毒素鎖定在內(nèi)吞后的腫瘤細胞內(nèi)，不會殺傷周圍細胞。其藥物與抗體比率為6（DAR=6），目前正在開展I期臨床試驗。NCT05377996是一項多中心劑量遞增和擴展Ib期研究，計劃納入166例患者，包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹腔癌，旨在研究XMT-1660 在實體瘤患者中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。2022年9月12日， XMT-1660獲得FDA快速通道認定，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）成年患者。

       圖片來源：Mersana官網(wǎng)

       參考來源

       1. Krista Kinneer, Philipp Wortmann, et.al, Design and Preclinical Evaluation of a Novel B7-H4 Directed Antibody-Drug Conjugate, AZD8205, Alone and in Combination with the PARP1-Selective Inhibitor AZD5305, Clin Cancer Res 2023;29:1086-101

       2. Wu J, Zhang J, Li H, et al. First-in-human/phase I trial of HS-20089, a B7-H4 ADC, in patients with advanced solid tumors. 2023 ESMO 381O.

       3. Cesar A. Perez. First-in-human study of SGN-B7H4V, a B7-H4-directed vedotin ADC, in patients with advanced solid tumors: Preliminary results of a phase 1 study (SGNB7H4V-001). 2023 ESMO 660MO.

       4. 各企業(yè)官網(wǎng)