最近資本市場(chǎng)上的多肽減肥藥，主要指GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）類(lèi)似物，最近持續(xù)火爆。國(guó)內(nèi)以及國(guó)外廠(chǎng)家紛紛開(kāi)展GLP-1類(lèi)新藥研發(fā)，因?yàn)檫@些藥物可以顯著減輕肥胖患者的體重，并且在一段時(shí)間內(nèi)不容易反彈，因此有著廣闊的應(yīng)用前景。國(guó)內(nèi)的上市公司，如德展健康、翰宇藥業(yè)、金凱生科、昊帆生物、睿智醫(yī)藥、常山藥業(yè)等，也紛紛跟風(fēng)多肽減肥藥概念。但是很少有人關(guān)注到這類(lèi)藥物的風(fēng)險(xiǎn)，本文作一簡(jiǎn)要分析。希望廣大制藥企業(yè)在研發(fā)生產(chǎn)中不要忽視這些可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。
胃腸道不良反應(yīng)：副作用概述
就藥理作用機(jī)制而言，GLP-1類(lèi)新藥通過(guò)多個(gè)途徑調(diào)節(jié)食欲、胃腸道功能和胰島素分泌，從而達(dá)到減肥的效果。盡管這些藥物在減肥治療中表現(xiàn)出一定的效果，但副作用也相對(duì)明顯。例如，超過(guò)20%的患者在用藥后可能會(huì)出現(xiàn)惡心和嘔吐等不適感，有些人可能在開(kāi)始使用這些藥物時(shí)感到惡心、嘔吐、腹脹或腹瀉，但通常隨著時(shí)間的推移這些癥狀會(huì)減輕。一些臨床研究中發(fā)現(xiàn)，這些胃腸道不良反應(yīng)通常可以耐受，但也有些患者可能會(huì)因?yàn)椴贿m感而放棄治療，退出研究?？傮w而言，這些副作用，如惡心，可能會(huì)影響患者的生活質(zhì)量和治療的依從性。
安全關(guān)切點(diǎn)：胰 腺炎和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)
目前主要的安全擔(dān)憂(yōu)是GLP-1類(lèi)新藥是否與胰 腺炎和/或腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。一方面，一些研究表明，GLP-1類(lèi)似物的使用可能增加患胰 腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。胰 腺炎是一種嚴(yán)重的胰 腺疾病，其癥狀包括劇烈的腹痛、嘔吐和消化不良。雖然與GLP-1類(lèi)似物的關(guān)聯(lián)存在，但具體機(jī)制尚不清楚，且風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低?；颊呤褂眠@類(lèi)藥物時(shí)，醫(yī)生通常會(huì)監(jiān)測(cè)胰 腺相關(guān)的癥狀。
另一方面，部分研究也提出了GLP-1類(lèi)似物與甲狀腺癌和胰島細(xì)胞瘤之間的關(guān)聯(lián)。然而，這種關(guān)聯(lián)的證據(jù)仍不充分，且風(fēng)險(xiǎn)較低。需要指出的是，2型糖尿病本身可能與這些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，因此研究結(jié)果存在一定的復(fù)雜性。
當(dāng)前，這種擔(dān)憂(yōu)主要來(lái)自動(dòng)物模型的觀(guān)察結(jié)果，并尚未在人類(lèi)臨床研究中得到確認(rèn)。臨床試驗(yàn)和上市后的分析也未能明確證實(shí)GLP-1類(lèi)藥物與胰 腺炎/癌癥之間存在明顯關(guān)聯(lián)。
小腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)與長(zhǎng)期使用相關(guān)
GLP-1是一種由小腸產(chǎn)生的激素，用于控制血糖水平，而市面上所有的GLP-1類(lèi)藥物本質(zhì)上都是天然GLP-1的類(lèi)似物。一些長(zhǎng)期使用這類(lèi)藥物的糖尿病患者報(bào)告了一些長(zhǎng)期不良事件，如腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)增加。這可能與GLP-1對(duì)小腸長(zhǎng)度和絨毛高度的影響有關(guān)。大鼠模型表明GLP-1及其類(lèi)似物可能導(dǎo)致小腸長(zhǎng)度和絨毛高度的增加。這些變化可能導(dǎo)致小腸變得無(wú)彈性和纖維化，從而引發(fā)長(zhǎng)期上腸梗阻。盡管臨床試驗(yàn)尚未明確顯示GLP-1類(lèi)似物治療與人類(lèi)腸道長(zhǎng)度和絨毛高度的變化，但長(zhǎng)期使用GLP-1類(lèi)似物可能會(huì)增加患慢性腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)可能在GLP-1類(lèi)似物治療后兩年左右，達(dá)到最高水平。
值得指出的是，小腸腸梗阻比我們常見(jiàn)的大腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)更高，因?yàn)樾∧c比大腸更長(zhǎng)，更難發(fā)現(xiàn)問(wèn)題所在位置。而且小腸位置比較復(fù)雜，更容易受到外界因素的干擾，導(dǎo)致腸道堵塞。小腸內(nèi)食物通過(guò)得快，容易引發(fā)問(wèn)題，如腸道折疊或堵塞。一些疾病也更容易影響小腸，增加了梗阻的鑒別風(fēng)險(xiǎn)。
小結(jié)
總之，GLP-1及其類(lèi)似物可能與小腸梗阻有關(guān)，這種情況可能在早期僅表現(xiàn)為便秘，但隨著時(shí)間的推移，便秘可能變得越來(lái)越嚴(yán)重，最終導(dǎo)致慢性腸梗阻。因此，對(duì)于長(zhǎng)期使用GLP-1類(lèi)似物的患者，特別需要警惕這種潛在的風(fēng)險(xiǎn)。
參考文獻(xiàn)
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