第11個適應(yīng)癥！可瑞達(dá)?國內(nèi)獲批MSI-H/dMMR晚期實體瘤

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作者：江湖之遠(yuǎn) 來源：CPHI制藥在線

2023-09-14

近日，默沙東PD-1抑制劑帕博利珠單抗（商品名：可瑞達(dá)?）已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）成人晚期實體瘤患者。

近日，默沙東PD-1抑制劑帕博利珠單抗（商品名：可瑞達(dá)®）已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）成人晚期實體瘤患者，其中包括既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療后疾病進(jìn)展的結(jié)直腸癌患者，及既往治療后疾病進(jìn)展且無滿意替代治療方案的其他實體瘤。此次獲批標(biāo)志著帕博利珠單抗在中國境內(nèi)迎來首個基于特定生物標(biāo)志物狀態(tài)而不基于腫瘤類型的適應(yīng)證。早在2021年，帕博利珠單抗已在中國境內(nèi)獲批用于MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌一線治療，如今則將范圍進(jìn)一步擴大到更為廣泛的MSI-H/dMMR型晚期實體瘤患者群體。這也是K藥在中國獲批的第11個適應(yīng)癥。

此次新適應(yīng)證的獲批是基于全球II期臨床試驗KEYNOTE-158和KEYNOTE-164的數(shù)據(jù)。

KEYNOTE-158是一項單臂、II期籃子研究，2022 ESMO年會上更新的數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪時間53.7個月，在373名接受帕博利珠單抗單藥治療的MSI-H/dMMR非結(jié)直腸癌患者（既往接受過治療，隊列A-K）中，總體ORR為34%（29.0%-38.8%）；中位PFS為4.0個月（2.4-4.3）；所有隊列的中位DOR為63.2個月；3年OS率為39%；3年P(guān)FS率為25%。

KEYNOTE-164是一項全球性、Ⅱ期、開放標(biāo)簽、非隨機、多中心研究，旨在探索帕博利珠單抗在既往經(jīng)治的晚期或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）晚期結(jié)直腸癌（CRC）患者中的療效與安全性。研究包含A和B兩個隊列。隊列A人群至少接受兩種標(biāo)準(zhǔn)治療（氟嘧啶類、奧沙利鉑、伊立替康）的人群為隊列A；隊列B人群至少接受一種全身治療（氟嘧啶類+奧沙利鉑或氟嘧啶類+伊立替康±抗血管內(nèi)皮生長因子/表皮生長因子調(diào)節(jié)劑）。5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，隊列A和隊列B的ORR分別為32.8%（21.3%-46.0%）和34.9%（23.3%-48.0%）；中位PFS分別為2.3（2.1-8.1）個月和4.1（2.1-18.9）個月；中位OS分別為31.4（21.4-58.0）個月和47.0（19.2-NR）個月；兩個隊列均未達(dá)到中位DOR（NR）。

就在6個月前，帕博利珠單抗已獲美國FDA完全批準(zhǔn)，用于經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測方法確定的不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷型（dMMR）實體瘤成人和兒童患者。

關(guān)于MSI-H/dMMR及其PD-1/PD-L1抑制劑國內(nèi)競爭格局

微衛(wèi)星(microsatellite, MS)是指細(xì)胞基因組中以少數(shù)幾個核苷酸(多為1~6個)為單位串聯(lián)重復(fù)的 DNA 序列，又稱短串聯(lián)重復(fù)（short tandem repeat，STR)。

DNA錯配修復(fù)(mismatch repair,MMR) 功能出現(xiàn)異常時，微衛(wèi)星出現(xiàn)的復(fù)制錯誤得不到糾正并不斷累積，使得微衛(wèi)星序列長度或堿基組成發(fā)生改變，稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability,MSI），同時導(dǎo)致基因組呈現(xiàn)高突變表型。MSI現(xiàn)象于1993年在結(jié)直腸癌中被首次發(fā)現(xiàn)在。MSI根據(jù)程度可以被分成３類：微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（ＭSI high，MSI-H）、微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定性(MSI-low, MSI-L)、微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability, MSS)。

MSI-H/dMMR作為能夠精準(zhǔn)預(yù)測晚期實體瘤免疫治療療效的生物標(biāo)志物，在實體瘤患者的占比約為5%-15%。不過，MSI-H/dMMR在不同瘤種中占比的差異較大，其中在結(jié)直腸癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率較高，還存在于乳腺癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌等多種實體瘤。

MSI-H

圖片來源：參考來源1、2

MSI-H/dMMR腫瘤對免疫檢查點抑制劑響應(yīng)程度更高。MSI-H型腫瘤中編碼區(qū)的微衛(wèi)星不穩(wěn)定產(chǎn)生大量的移碼突變，移碼突變會造成閱讀框的變化，導(dǎo)致下游一系列的密碼子改變，進(jìn)而造成移碼肽（FSP）的產(chǎn)生。這些移碼肽屬于新抗原（neoantigen），新抗原可被T細(xì)胞表面的TCR識別，使得腫瘤細(xì)胞獲得較高的免疫原性，對PD1等腫瘤免疫檢查點抑制更加敏感。

臨床研究證實，MSI-H/錯配修復(fù)缺陷（dMMR）可有效預(yù)測晚期實體瘤患者是否從免疫檢查點抑制劑治療中受益，且與具體癌種無關(guān)。基于此，2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于MSI-H/dMMR晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的治療，這是FDA歷史上首次批準(zhǔn)不限腫瘤來源、腫瘤組織學(xué)類型的藥物適應(yīng)證。自此，MSI-H/dMMR也正式步入臨床，成為PD-1/PD-L1抗體療效預(yù)測較為成功的泛瘤種標(biāo)志物。

據(jù)統(tǒng)計，國內(nèi)一些常見癌種中每年新發(fā)MSI-H的實體瘤患者數(shù)量約為31.2萬人，與每年新發(fā)乳腺癌病例數(shù)相當(dāng)，以患者總數(shù)及藥物治療MSI-H腫瘤患者比例等計算，預(yù)計2030年，MSI-H/dMMR實體瘤潛在用藥人數(shù)預(yù)計可以達(dá)到18.7萬人。

除帕博利珠單抗外，目前國內(nèi)還有4款免疫檢查點抑制劑獲批了MSI-H/dMMR實體瘤適應(yīng)癥，分別是先聲藥業(yè)的恩沃利單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗、復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗和樂普生物的普特立單抗。

除帕博利珠單抗外，目前國內(nèi)還有4款免疫檢查點抑制劑獲批了MSI-H/dMMR實體瘤適應(yīng)癥

參考來源

1. Lorenzi M, et al. Journal of Oncology, 2020,2020(22):1-17.

2. Haraldsdottir S . JCOPrecision Oncology, 2017(1):1-4.

3. Le, D. T., J. N. Uram (2015). PD-1 Blockade inTumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine372(26): 2509-2520.

4. Ronald J Hause, Colin C Pritchard, Jay Shendure,et al. Classification and characterization of microsatellite instability across18 cancer types[J]. Nat Med, 2016, 22: 1342-1350.

5. Michele M, et al. ESMO 2022. POSTER 113P.

6. Le DT, et al. Eur J Cancer. 2023 Jun;186:185-195.

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