曲拉西利新適應(yīng)癥申報(bào)上市，覆蓋小細(xì)胞肺癌一二線化療

       8月14日，先聲藥業(yè)發(fā)布公告稱，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已受理CDK4/6抑制劑注射用鹽酸曲拉西利的新適應(yīng)癥上市申請，用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者，在接受含拓?fù)涮婵捣桨钢委熐敖o藥，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率。

       鹽酸曲拉西利是G1公司發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的一款“First-in-Class”小分子短效CDK 4/6抑制劑，于2021年2月13日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防擴(kuò)散期小細(xì)胞肺癌（SCLC）成人患者因鉑類/依托泊苷方案或拓?fù)涮婵捣桨富瘜W(xué)治療導(dǎo)致的骨髓抑制。先聲藥業(yè)于2020年8月與G1公司達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，獲得了鹽酸曲拉西利在大中華地區(qū)所有適應(yīng)癥的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，并將參與其在全球的臨床試驗(yàn)。

       2022年7月，鹽酸曲拉西利獲NMPA批準(zhǔn)在中國附條件上市，用于既往未接受過系統(tǒng)性化療的ES-SCLC患者，在接受含鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷方案治療前給藥，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率。本次申請的新適應(yīng)癥將拓展鹽酸曲拉西利在ES-SCLC患者二線及以上化療中的應(yīng)用，減少化療對患者骨髓造血干/祖細(xì)胞及免疫細(xì)胞造成的損傷。

       作為一款改善化療導(dǎo)致的骨髓抑制的First-in-Class藥物，曲拉西利在《NCCN小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（2022.v2）》中被推薦為使用含鉑/依托泊苷±免疫檢查點(diǎn)抑制劑的方案或含拓?fù)涮婵档姆桨钢委煆V泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）時(shí)，在化療前使用以減少化療引起的骨髓抑制，之后又被中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評，2022 年寫入?CSCO?指南并作為2A級推薦。

       曲拉西利——另類的CDK4/6抑制劑

       人體正常細(xì)胞分裂周期包括 DNA 合成前期（G1 期）、DNA 合成期（S 期）、DNA 合成后期（G2 期）以及有絲分裂期（M 期）。其中，CDK4/6 激酶是細(xì)胞從 G1 期向 S 期轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵性“開關(guān)”。目前 CDK4/6 抑制劑之一的抗癌機(jī)制為按下細(xì)胞走向 S 期的永 久停止鍵，增殖活躍的腫瘤細(xì)胞因而分裂受阻，走向凋亡，但與傳統(tǒng)化療一樣，可能也會誘導(dǎo)骨髓造血干細(xì)胞等同樣增殖活躍的健康細(xì)胞進(jìn)入凋亡，進(jìn)而帶來骨髓抑制等不良反應(yīng)。

       目前，曲拉西利作為一種可逆的 CDK4/6 抑制劑，可以利用細(xì)胞周期打：“時(shí)間差”。曲拉西利在化療前給藥，可以誘導(dǎo)造血干/祖細(xì)胞及淋巴細(xì)胞暫時(shí)停滯在 G1 期這一對化療不敏感的階段，停留在 G1 期的正常骨髓干細(xì)胞則存活下來，短暫休眠后再次“蘇醒”，重新回到增殖周期繼續(xù)分裂，降低了化療藥物對骨髓細(xì)胞的損傷，從而提高抗腫瘤藥物臨床治療的安全性。

       主流 CDK4/6 抑制劑是口服長效 CDK4/6 抑制劑，可以長期抑制腫瘤細(xì)胞的生長，而曲拉西利的設(shè)計(jì)思路是成為一種短效的、靜脈注射型 CDK4/6 抑制劑，只在化療前短暫的阻滯骨髓中造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞于細(xì)胞周期的 G1 期，從而保護(hù)骨髓細(xì)胞免受細(xì)胞毒 性化療的損害。

       已上市CDK4/6抑制劑匯總（丁香園腫瘤時(shí)間）

       結(jié)直腸癌III期折戟，三陰乳腺癌前景光明

       曲拉西利是G1 Therapeutics最為倚重的產(chǎn)品，為其制定了非常多樣的開發(fā)策略，除了已經(jīng)獲批的小細(xì)胞肺癌，在結(jié)直腸癌、三陰乳腺癌、膀胱癌等癌種均有布局。

       Trilaciclib開發(fā)策略（G1 Therapeutics官網(wǎng)）

       在小細(xì)胞肺癌上順風(fēng)順?biāo)那骼?，卻在結(jié)直腸癌領(lǐng)域意外折戟。今年2月13日，G1 Therapeutics公布了曲拉西利+FOLFOXIRI+貝伐珠單抗三聯(lián)療法治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）的III期PRESERVE 1試驗(yàn)的關(guān)鍵結(jié)果，該試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)了嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥指標(biāo)的共同主要終點(diǎn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；然而，早期的抗腫瘤療效數(shù)據(jù)，包括ORR顯示安慰劑組更高，分別為61%和50%?？紤]到這些抗腫瘤療效指標(biāo)的差異以及較難實(shí)現(xiàn)無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期的（OS）的終點(diǎn)指標(biāo)，G1已決定停止PRESERVE 1研究。受此消息影響，G1股價(jià)暴跌53%。

       “東方不亮，西方亮”，曲拉西利在三陰乳腺癌領(lǐng)域卻頗為值得期待。2020年圣安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)上公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，接受吉西他濱/卡鉑(GC)化療方案之前進(jìn)行曲拉西利治療，對比僅使用GC方案，顯著提高了轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的總生存期，并且增強(qiáng)了患者免疫功能。

       在今年ESMO乳腺癌大會上，展示了曲拉西利聯(lián)合靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）拓達(dá)維（戈沙妥珠單抗）治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的2期臨床初步數(shù)據(jù)。該項(xiàng)2期單臂開放標(biāo)簽研究納入了30例經(jīng)治的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，在TROP-2 ADC戈沙妥珠單抗治療之前使用曲拉西利，主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要研究終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、臨床獲益率、緩解持續(xù)時(shí)間、總生存期、骨髓保護(hù)效果以及安全性/耐受性等。

       初步數(shù)據(jù)中可觀察到顯著的骨髓保護(hù)獲益。相對于戈沙妥珠單抗此前公布的單藥數(shù)據(jù)（ASCENT研究），中性粒細(xì)胞減少癥、貧血等多種骨髓抑制事件明顯減少，腹瀉發(fā)生率降低50%以上。在總體人群中，試驗(yàn)組中位PFS為4.1個(gè)月。在目前5.5個(gè)月隨訪時(shí)間內(nèi)，PD-L1陽性腫瘤患者客觀緩解率（ORR）為35.3%，高于總體人群的ORR（25.0%）。

       截圖來源：先聲藥業(yè)官網(wǎng)

       目前，一項(xiàng)曲拉西利針對轉(zhuǎn)移性TNBC患者拓展新適應(yīng)癥的全球多中心隨機(jī)、安慰劑對照的關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)（PRESERVE 2）正在進(jìn)行中，中期總生存期分析有望在2023年下半年進(jìn)行。患者在一線吉西他濱與卡鉑化療前，接受曲拉西利治療或安慰劑，在以21天為1個(gè)周期的第1天和第8天靜脈內(nèi)(IV)給藥，直至疾病進(jìn)展。研究的主要終點(diǎn)是評估曲拉西利與安慰劑相比對總生存期(OS)的影響。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)包括曲拉西利與安慰劑相比對患者生活質(zhì)量的影響、骨髓保護(hù)指標(biāo)、無進(jìn)展生存期(PFS)和總體緩解率(ORR)。

       參考來源

       1.CDE官網(wǎng)

       2.Lai AY, Sorrentino JA, Dragnev KH,?et al. CDK4/6 inhibition enhances antitumor efficacy of chemotherapy and immune checkpoint inhibitor combinations in preclinical models and enhances T-cell activation in patients with SCLC receiving chemotherapy. J Immunother Cancer. 2020 Oct;8(2):e000847.

       3.Tan AR, Wright GS, Thummala AR, et al. Trilaciclib Prior to Chemotherapy in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: Final Efficacy and Subgroup Analysis from a Randomized Phase II Study[J]. Clin Cancer Res. 2022 Feb 15;28(4):629-636.

       4.《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（2022.v2）》

       5.CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南2022版.