去泛素化酶廣泛參與細(xì)胞增殖、自噬、DNA損傷修復(fù)以及免疫應(yīng)答等各種生理過(guò)程，與腫瘤、阿爾茲海默等多種疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。去泛素化酶不僅可以調(diào)控可成藥蛋白，還能調(diào)節(jié)傳統(tǒng)靶向治療不敏感或難以用小分子干預(yù)的蛋白水平，是一類極具潛力的藥物靶點(diǎn)。
人體中約有100種不同的去泛素化酶，根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同可分為泛素特異性蛋白酶(USPs)、泛素羧基末端水解酶(UCHs)、卵巢腫瘤蛋白酶(OTUs) 、Machado-Joseph病蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白酶(MJDs)、JAMM/MPN區(qū)域相關(guān)金屬肽酶(JAMMs)、含鋅指的泛素肽酶1 (ZUP1)以及motif與泛素相互作用的新DUB家族(MINDYs)等7個(gè)家族。除JAMMS 為金屬肽酶外，其余6 個(gè)家族成員均為半胱氨酸蛋白酶。
關(guān)于USP1
USP是數(shù)量最多的一類去泛素化酶亞家族，含56個(gè)成員。泛素特異性蛋白酶1（USP1）是一種定位于細(xì)胞核的參與DNA修復(fù)過(guò)程的去泛素化酶，具有異肽酶裂解活性和內(nèi)肽酶裂解活性，在Fanconi貧血通路（FANCD2和FANC1）和跨損傷合成 (TLS) 通路（PCNA（增殖細(xì)胞核抗原））中起作用。它催化特定的單泛素信號(hào)去除過(guò)程，是保證基因組完整性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。
USP1異常表達(dá)與多種癌癥的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)。通過(guò)查詢不同腫瘤組織與癌旁組織中USP1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)USP1在消化系統(tǒng)腫瘤如膽管癌、結(jié)腸癌、食管癌、肝癌和胃癌中表達(dá)明顯升高，在頭頸鱗癌和肺癌中表達(dá)也顯著上調(diào)，在腎癌、前列腺癌、黑色素瘤、甲狀腺癌和子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)下調(diào)。
值得注意的是，USP1的下調(diào)可以抑制細(xì)胞增殖，并在各種實(shí)體瘤中促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在血液學(xué)惡性腫瘤，USP1的下調(diào)抑制多發(fā)性骨髓瘤（MM）和髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的細(xì)胞增殖。
因此，USP1的失調(diào)有助于癌癥治療，不過(guò)USP1的作用和化療的潛在機(jī)制尚不清楚。2022年9月韓國(guó)慶明大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在“nature”雜志的子刊“cell death & disease”上發(fā)表的題為“Inhibition of USP1 enhances anticancer drugs-induced cancer cell death through downregulation of survivin and miR-216a-5p-mediated upregulation of DR5”的文章表明：抑制 USP1 通過(guò)下調(diào)存活蛋白和 miR-216a-5p 介導(dǎo)的 DR5 上調(diào)來(lái)增強(qiáng)抗癌藥物誘導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡。
2022年11月，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所組織微環(huán)境與腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在Leukemia（2021IF：12.8969，JCRQ1）上發(fā)表的一篇文章表明：抑制USP1通過(guò)破壞MAX的穩(wěn)定性逆轉(zhuǎn)復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤的化療抗性。
多家企業(yè)布局，兩款進(jìn)入1期臨床
研究發(fā)現(xiàn)，在同源重組缺陷 (HRD) 突變的腫瘤中，抑制USP1可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡，USP1和HRD的合成致死效應(yīng)是由于持續(xù)的PCNA/FANCD2單泛素化造成的。而且，USP1是BRCA1缺失突變的新型合成致死成分，具有治療對(duì)PARP抑制劑耐藥的癌癥患者的潛力。
目前，全球針對(duì)USP1靶點(diǎn)已開發(fā)出多款在研藥物，詳見下表。在研USP1抑制劑大多處于早期研發(fā)階段，最快進(jìn)入1期臨床。
全球部分在研USP1抑制劑
來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)
ISM3091
ISM3091是英矽智能藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的一款口服、選擇性USP1抑制劑，有潛力用于治療同源重組修復(fù)缺失相關(guān)癌癥，尤其是與BRCA突變相關(guān)的癌癥，如乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌。臨床前研究結(jié)果顯示，ISM3091在多個(gè)腫瘤細(xì)胞系中顯示出潛在療效，并在BRCA基因突變的腫瘤細(xì)胞、同源重組修復(fù)模型中具有強(qiáng)效的抗增殖活性。此外，ISM3091在臨床前安全性實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的耐受性和較大的安全窗，部分?jǐn)?shù)據(jù)已在2023 AACR上以壁報(bào)形式公布。
2023年5月，ISM3091獲FDA批準(zhǔn)，在美國(guó)開展針對(duì)實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)。近日，該藥又在國(guó)內(nèi)獲批臨床，治療晚期實(shí)體瘤。
KSQ-4279
KSQ-4279是一款選擇性USP1別構(gòu)抑制劑，對(duì)USP1的選擇性顯著優(yōu)于其它USP蛋白家族。已公布的臨床前研究結(jié)果顯示：在BRCA1突變細(xì)胞中， KSQ-4279可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和DNA損傷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和死亡。在PARP抑制劑抵抗型TNBC PDX模型中，KSQ-4279和 PARP1抑制劑AZD5305聯(lián)用，與單藥相比，聯(lián)用組展現(xiàn)出更強(qiáng)、更持久的抗腫瘤活性，其中包括腫瘤消退。
FT-3171
FT-3171是Forma Therapeutics開發(fā)的一種小分子USP1抑制劑，有可能在PARP抑制劑敏感和耐藥環(huán)境中治療多種腫瘤，目前處于臨床前開發(fā)后期。2022年9月，諾和諾德以11億美元收購(gòu)Forma Therapeutics，將后者包括FT-3171在內(nèi)的所有管線納入囊中。2023年3月，Debiopharm與諾和諾德達(dá)成協(xié)議，獲得后者FT-3171的全球權(quán)益。
SP-002
SP-002是先聲藥業(yè)研發(fā)的一種高選擇性USP1抑制劑。在酶活性測(cè)定中，SP-002強(qiáng)烈抑制USP1酶，IC50為15.7 nM，并有效抑制BRCA1突變MDA-MB-436乳腺細(xì)胞的增殖。而且，SP-002在MDA-MB-436細(xì)胞中與PARP抑制劑奧拉帕尼聯(lián)合使用具有協(xié)同抗增殖作用。臨床前體外研究顯示，SP-002單藥或PARP抑制劑聯(lián)合，均對(duì)HRD 腫瘤有顯著抗癌活性，且沒(méi)有觀察到明顯的血液毒 性。
除了上述企業(yè)，軒竹醫(yī)藥、瑛派藥業(yè)等企業(yè)也涉足了USP1靶點(diǎn)，申請(qǐng)了相關(guān)專利。
總 結(jié)
近年來(lái)，合成致死領(lǐng)域發(fā)展迅速，尤其是PARP靶點(diǎn)，目前已有5款藥物獲批上市。隨著PARP靶點(diǎn)的成功，WEE1、CHK1、ATR、ATM、PRMT5、USP1等合成致死新靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)，USP1作為其中一員，進(jìn)展較慢，不過(guò)潛力巨大，有望單獨(dú)或聯(lián)合PARP抑制劑等藥物治療腫瘤。
值得一提的是，今年AACR會(huì)議上涉及合成致死靶點(diǎn)的文章超過(guò)百篇，涉及的靶點(diǎn)包括PARP、TNKS、ATR、Polθ、CHK1、MAT2A、WEE1以及USP1等。其中我國(guó)英矽智能、先聲藥業(yè)USP1抑制劑相關(guān)研究結(jié)果榮登2023AACR。
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