多糖免疫調節(jié)構效關系研究進展

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作者：小泥沙來源：CPHI制藥在線

2023-08-02

多糖具有顯著的免疫調節(jié)活性，在食品和醫(yī)藥領域有較好的開發(fā)價值，目前關于多糖的化學結構和免疫活性的研究較多。多糖的構效關系是指多糖的物理性質、化學性質、一級結構和高級結構與其藥理活性的關系。多糖的分子量、結構、空間構象等決定了其生物功能活性。

多糖具有顯著的免疫調節(jié)活性，在食品和醫(yī)藥領域有較好的開發(fā)價值，目前關于多糖的化學結構和免疫活性的研究較多。多糖的構效關系是指多糖的物理性質、化學性質、一級結構和高級結構與其藥理活性的關系。多糖的分子量、結構、空間構象等決定了其生物功能活性。此外，針對多糖結構中異構體糖元連接順序、取代基位置和主鏈柔韌性及螺旋構象等復雜結構的改變也會使多糖活性發(fā)生改變，分子修飾是研究多糖構效關系的重要途經(jīng)之一。

1、物理性質與多糖免疫活性的關系

物理性質主要是指多糖的粘度、溶解度和分子量。降低多糖粘度，提高多糖水溶性，往往能增強其生物活性。一般而言，將較高分子量多糖降解為較低的分子量，能明顯提高其藥理活性，但是并非是分子量越低越好，研究表明，多糖相對分子質量較低無法形成具有活性的聚合結構，但相對分子質量太大則不利于多糖穿過細胞膜進入體內發(fā)揮其活性，不同多糖發(fā)揮免疫活性的最佳相對分子質量范圍不同。如利用RAW264. 7巨噬細胞模型評價不同相對分子質量羧甲基茯苓多糖（CMP）對NO 和TNF-α 釋放量的影響，不同相對分子質量CMP 均能激發(fā)RAW264. 7巨噬細胞的免疫反應，其中中等相對分子質量CMP 活性最強，而低相對分子質量CMP 活性最弱，用LPS 誘導RAW264. 7炎癥模型中，相對分子質量越大對 NO 和 TNF-α 合成抑制作用越強。

2、糖基組成、糖苷鍵類型與多糖免疫活性的關系

不同種類的單糖組成和糖苷鍵類型所構成的多糖，其生物活性存在顯著差異。糖苷鍵的類型和位置可能影響多糖的抗炎活性，而多糖發(fā)揮抗炎活性與機體的免疫調節(jié)密切相關。研究香菇不同發(fā)育階段子實體多糖的體外免疫活性，發(fā)現(xiàn)幼菇期香菇子實體多糖免疫活性最強，其單糖組成中半乳糖和甘露糖比例高于其他時期，表明糖基組成是其免疫活性較高的主要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)大部分具有免疫活性的多糖都具有半乳糖、葡萄糖、阿拉伯糖和甘露糖，還具有半乳糖醛酸、鼠李糖、木糖、巖藻糖、果糖和葡萄糖醛酸等。如枳實多糖由半乳糖、葡萄糖、阿拉伯糖和甘露糖組成，金櫻子多糖由半乳糖、葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖、鼠李糖、木糖和半乳糖醛酸組成，且富含阿拉伯糖、葡萄糖的多糖免疫效果更好，如枳實多糖CAVAP-Ⅰ和 CAVAP-Ⅱ 中，都由相同種類的單糖組成，但它們的含量有顯著差異。CAVAP-Ⅱ的阿拉伯糖含量明顯高于CAVAP-Ⅰ，CAVAP-Ⅱ 比 CAVAP-Ⅰ 表現(xiàn)出更好的免疫增強活性。

多糖糖基之間的糖苷鍵對多糖分子鏈的局部構象起決定性作用，能夠影響多糖在空間上的形態(tài)結構，因此，糖苷鍵的類型對多糖發(fā)揮免疫活性作用有著極其重要的影響。大多數(shù)具有良好免疫活性的多糖都與 β-( 1→3) 糖苷鍵有關。例如，β-(1→3) -D-Glc對5種食用菌多糖，包括平菇、茶樹菇、香菇、木耳、金針菇多糖的免疫活性具有重要影響，隨著β-( 1→3) -D-Glc 含量的增加，5種多糖的免疫活性增強。香菇多糖主鏈是由( 1→3) 糖苷鍵連接的葡聚糖，具有較強的免疫活性，而糖苷鍵為( 1→4) 鍵型的以葡聚糖為主鏈的淀粉，卻沒有免疫生物學活性。此外，主鏈為 β-( 1→3) 糖苷鍵、側鏈為 β-( 1→6) 糖苷鍵的多糖也具有良好的免疫活性，部分多糖的免疫活性與( 1→4) 糖苷鍵也有密切關系。

3、取代基團與多糖免疫活性的關系

有無取代基團和取代基的種類對多糖免疫活性有重要影響。取代基團可通過化學方法進行添加或消除，常用的方法有硫酸化、乙酰化、羧甲基化、磷酸化等，其中以硫酸化修飾最為常見，對多糖的開發(fā)利用具有重要的意義。

①硫酸化。多糖的硫酸化修飾主要是通過氯磺酸-吡啶法將硫酸基團引入多糖分子，通過改變多糖結構和構象來改變多糖的生物活性。大量的實驗研究表明，經(jīng)硫酸化修飾的多糖免疫調節(jié)活性得到了提高。如山藥多糖( S-CYP) 硫酸化可增加脾淋巴細胞增殖，促進細胞因子如TNF-α 和 IL-1β 的釋放，并刺激血清中 IgG 和IgM 的產(chǎn)生，從而提高了山藥多糖的免疫調節(jié)活性。枸杞多糖 ( S-LbGp1、S-LbGp2)硫酸化修飾后能明顯增強枸杞多糖的免疫調節(jié)活性，具體表現(xiàn)為更加明顯刺激 RAW264. 7細胞的增殖，更能有效促進細胞因子的分泌，有效促進枸杞多糖 LbGp4 刺激細胞內 NO 的產(chǎn)生，提高巨噬細胞胞內酸性磷酸酶活力。

②羧甲基化。多糖的羧甲基化常用方法是將多糖與氯乙酸反應得到羧甲基化多糖，即將羧甲基引入多糖分子，改變多糖的結構，從而提高多糖的免疫活性。研究發(fā)現(xiàn)羧甲基化的五味子多糖（CSPP）在水溶液中呈隨機卷曲結構，具有較好的溶解性，且與未修飾的多糖相比，CSPP 對多氯聯(lián)苯 126( PCB126) 暴露小鼠表現(xiàn)出更高的免疫調節(jié)活性。有學者通過小鼠體內實驗研究紅須腹菌粗多糖和羧甲基紅須腹菌酸多糖的免疫調節(jié)活性，結果表明羧甲基紅須腹菌酸多糖具有更強的免疫活性。

③乙?；?。多糖經(jīng)過乙酰化修飾后，羥基暴露在外面，增加了多糖在水中的溶解度，有利于免疫調節(jié)活性的增強。研究青錢柳多糖( CPP0. 1 ) 和乙?；噱X柳多糖( Ac-CPP0. 1) 對免疫抑制小鼠免疫器官指數(shù)、細胞因子的影響，結果表明 CPP0. 1和Ac-CPP0. 1 都具有免疫調節(jié)效果，其中，乙酰化青錢柳多糖免疫調節(jié)活性最高。以脾淋巴細胞體外增殖和RAW264.7細胞釋放NO量為指標考察黃蜀葵莖葉多糖( SLAMP-a) 以及 3 種乙酰化修飾的黃蜀葵莖葉多糖( Ac-SLAMP-a1、Ac-SLAMP-a2、Ac-SLAMP-a3) 的免疫調節(jié)活性，結果表明 SLAMP-a 無免疫調節(jié)活性，而AcSLAMP-a1 可顯著提高體外免疫調節(jié)活性。另有研究表明，乙?；揎椇蟮纳n術多糖溶解度得到提高，且與未修飾前、羧甲基化以及磷酸化修飾相比，經(jīng)乙?；揎椇蟮纳n術多糖刺激RAW264. 7 巨噬細胞釋放 TNF-α 和 IL-6 的能力最強，蒼術多糖的免疫調節(jié)活性也得到提高。

④硒化。硒通過化學反應與多糖結合在一起可形成一種低副作用、易吸收的硒多糖。硒多糖的免疫調節(jié)活性普遍高于硒和多糖，且更易于被機體吸收和利用。研究結果顯示硒化的金櫻子果肉多糖( Se-PPRLMF-2) 能夠增強RAW264. 7 細胞的胞飲和吞噬能力，促進細胞因子( TNF-α、IL-6 以及 NO) 的分泌，其免疫調節(jié)活性得到顯著提高。采用HNO3-Na2SeO3 法合成硒酸化白術多糖( sAMP) ，并以未修飾的AMP 和亞硝酸鈉為對照，分別測定其對環(huán)磷酰胺致免疫功能低下的小鼠的免疫器官指數(shù)、吞噬系數(shù)、細胞因子和脾淋巴細胞增殖的影響，結果表明硒化修飾提高了AMP 的免疫調節(jié)活性。另有研究發(fā)現(xiàn)，硒化后的靈芝菌絲多糖 ( SeMPN) 能夠顯著增加 RAW264. 7 細胞的胞飲和吞噬能力以及 NO、TNF-α 和 IL-6 的產(chǎn)生。

4、高級結構與多糖藥理活性的關系

多糖的高級結構較初級結構影響其免疫活性更大，多糖已知的構象有無規(guī)則卷曲、單螺旋、雙螺旋、三螺旋、棒狀、蠕蟲狀、球形等，這些結構特征會影響多糖與免疫細胞的識別，因此影響免疫活性。多糖不同的構象由于連接模式、分支結構、分支度、分子間氫和取代基的靜電排斥等差異而導致不同的活性。具有免疫調節(jié)活性的多糖多以三螺旋構象為主，因為三螺旋結構形成了剛性的三級構象，因此表現(xiàn)出更強的生物活性，可通過增強細胞吞噬增殖能力、激活相應信號轉導通路、增加細胞因子的分泌來發(fā)揮免疫調節(jié)作用。

參考資料

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[3]陳諾,席文杰,胡美芬等.多糖免疫調節(jié)作用與結構關系研究進展[J].中國中藥雜志,2023,48(10):2667-2678.

作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。